Миелолейкозом называют злокачественное перерождение стволовых клеток костного мозга, который отвечает за производство форменных элементов крови-красных и белых кровяных телец и тромбоцитов. При миелолейкозе (белокровии, ) костный мозг производит бластные, недозревшие клетки, которые, постепенно, вытесняют из кровяного русла нормальные форменные элементы.

Заболевание носит преимущественно хронический характер и поражает в основном, взрослых. Для постановки диагноза необходимо провести анализ крови на миелолейкоз. Поскольку на разных стадиях заболевания, происходят значительные изменения в , требуется проводить анализы несколько раз. При подозрении на миелолейкоз, врачи рекомендуют проводить регулярные обследования.

Причины

Миелолейкоз - это результат мутирования в костном мозге. Аномальная клетка теряет способность нормально функционировать и начинает стихийно делиться. Раковые клетки, размножаясь, постепенно вытесняют здоровые. В результате возникают и анемии и организм теряет защиту от инфекций. Лейкозные клетки проникают в лимфоузлы, кооперируются в опухоли и провоцируют патологические процессы.

Причиной миеломной болезни может стать радиоактивное излучение или воздействие канцерогенов, среди которых имеются лекарственные препараты, растворители краски средства борьбы с грызунами и насекомыми.

Наследственные факторы при лейкозе, как и при других болезнях, имеют место. В семьях, где родственники заболевают миеломной болезнью, велика вероятность заболеваний среди потомков. Детям передаётся не сама болезнь, а предрасположенность к ней.

Существует гипотеза о инфекционной этиологии заболевания. В этом случае, имеет значение раса и место проживания человека.

Диагностика

Предварительный диагноз на миелолейкоз ставится на основании результатов , стандартной диагностической процедуры при любом заболевании. Врача должно насторожить увеличение числа лейкоцитов.

На миеломную болезнь, прежде всего, должна учитывать количество лейкоцитов и их соотношение с расчётом лейкоцитарной формулы. При подсчёте лейкоцитарной формулы наблюдается сдвиг влево, появление промиелоцитов. Растёт процент базофилов и эозинофилов, . Число тромбоцитов в норме, или несколько повышено. Наблюдаются симптомы анемии в лёгкой форме.

Если миелолейкоз прогрессирует, меняются. Поэтому, необходимо повторять анализ крови на миелолейкоз через некоторое время. Результаты исследований выявляют сильную анемию, форменные элементы меняют размеры и деформируются, (анизоцитоз и пойкилоцитоз);число лейкоцитов многократно увеличивается в сравнении с прежними результатами. Количество бластных клеток достигает 15%. и эрзинофилов превышает норму. Блокируется действие щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Сопутствующими миелолейкозу симптомами являются проблемы с печенью, подтверждающиеся повышением активности сывороточных энзимов –аланинаминотрансферазы и щелочной фсфатазы.

Симптомы

Симптомы миелолейкоза являются:

• Боли в костях. Болят бедренные кости, позвоночник, таз, рёбра;

• Патологические переломы;
• Гиперкальциемия. Проявляется рвотой, тошнотой, запорами, полиурией. Могут возникнуть мозговые нарушения, человек впадает в летаргию или кому;
• Заболевания почек. Нефропатия проявляется в виде повышения содержания кальция и мочевой кислоты в крови, появления белка в моче;
• Анемия нормохромная. в норме, резко вырастает СОЭ;
• Остеопороз;
• Сдавливание спинного мозга опухолями позвоночника. Проявляется в виде болей в спине, усиливающихся при кашле, чихании. Нарушается работа мочевого пузыря и кишок.;
• Беззащитность перед бактериальными инфекциями. Связана с ослаблением иммунитета;
• Геморрагии. , матки, дёсен, подкожные кровоизлияния.

Подготовка к анализу

Правила сдачи крови на общий анализ не предусматривают специфических правил подготовки. Как сдавать анализ крови на хронический миелолейкоз, известно. , утром, чтобы избежать «помех», искажающих результаты. В день, перед сдачей крови не рекомендуют тяжёлые физические нагрузки. Крайне нежелательно, в течение трёх суток перед процедурой, употребление жирных и жареных продуктов. Если эти условия соблюдены, то диагностический анализ крови на миелолейкоз будет чрезвычайно информативен.

Делают или пальца. Венозная кровь более концентрирована, чем капиллярная, поэтому некоторые врачи требуют именно такого отбора проб на анализ.

Расшифровка результатов миелолейкоза, занимает два дня, с момента принятия результатов в обработку. Если лаборатория перегружена работой, то результат может быть получен позднее.

Предусматривают взятие образцов костного мозга на цитогенетический анализ из бедренной кости. Пробы отбирают методом биопсии или аспирации. Изучают хромосомы. Поражённые клетки содержат аномальную 22 хромосому. С целью обнаружения аномальной хромосомы используют цепную полимеразную реакцию.

Лечение

Качество анализа является залогом успешной терапии. Выбор метода лечения и интенсивность рекомендуемых процедур зависят от фазы заболевания. У части больных миеломной болезнью наблюдают нарастающее прогрессирование процесса на протяжении многих лет, и не требующие противоопухолевого лечения.

У больных при наличии метастазов применяют локальную лучевую терапию. При медленном развитии миелолейкоза используют выжидательную тактику.

Если нарастают боли, что свидетельствует о разрастании опухоли, назначают цитостатики. Сроки лечения, при условии наличия позитивных результатов продолжаются до двух лет.

Проводят лечение, профилактирующие осложнения. Для купирования гиперкальциемии применяют кортикостероиды на фоне обильного питья. Применяют лекарства для лечения заболеваний почек и остеопороза.

Прогноз

Миеломное заболевание в вялотекущей фазе не является показанием для немедленного лечения. Необходимостью для начала терапии является появление в крови парапротеина, или понижение вязкости, наличие кровотечений, болей в костях, переломах, гиперкальциемия, поражение почек, компрессия спинного мозга, инфекционные осложнения.

Сдавливание спинного мозга требует хирургического лечения, а также, местного облучения. Переломы костей требуют ортопедического фиксирования.

В ряде случаев, если не показана радиационная терапия, используют цитотоксическое лечение. В этом случае надо иметь ввиду, что побочным эффектом может стать вторичная миелолейкемия.

При отсутствии лечения больные миеломной болезнью живут до двух лет. Полное излечение миеломы-это дело будущего.

Современные методы лечения способны затормозить разрушительное действие заболевания на организм и бороться с её конкретными симптомами.

Хронический миелолейкоз - опухолевое заболевание крови. Характеризуется бесконтрольным ростом и размножением всех ростковых клеток крови, при этом молодые злокачественные клетки способны созревать до зрелых форм.

Хронический миелолейкоз (синоним – хронический миелоидный лейкоз) – опухолевое заболевание крови. Его развитие связано с изменениями в одной из хромосом и появлением химерного («сшитого» из разных фрагментов) гена, который нарушает кроветворение в красном костном мозге.

Во время хронического миелолейкоза в крови повышается содержание особой разновидности лейкоцитов – гранулоцитов . Они образуются в красном костном мозге в огромном количестве и выходят в кровь, не успевая до конца созреть. Одновременно содержание всех остальных видов лейкоцитов снижается.

Некоторые факты о распространенности хронического миелолейкоза :

• Каждое пятое опухолевое заболевание крови – это хронический миелолейкоз.
• Среди всех опухолей крови хронический миелолейкоз занимает в Северной Америке и Европе 3-е место, в Японии – 2-е место.
• Ежегодно во всем мире хронический миелолейкоз возникает у 1 из 100 000 человек.
• В течение последних 50 лет распространенность заболевания не изменилась.
• Чаще всего болезнь выявляется у людей в возрасте 30 – 40 лет.
• Мужчины и женщины заболевают примерно с одинаковой частотой.

Причины хронического миелолейкоза

Причины хромосомного нарушения, приводящего к хроническому миелолейкозу, до сих пор изучены недостаточно.

Считается, что имеют значение следующие факторы:

В результате поломок в хромосомах в клетках красного костного мозга появляется молекула ДНК с новой структурой. Образуется клон злокачественных клеток, которые постепенно вытесняют все остальные и занимают основную часть красного костного мозга. Порочный ген обеспечивает три основных эффекта:

• Клетки размножаются неконтролируемо, как раковые.
• Для этих клеток перестают работать естественные механизмы гибели.

Они очень быстро выходят из красного костного мозга в кровь, поэтому не имеют возможности созреть и превратиться в нормальные лейкоциты. В крови находится много незрелых лейкоцитов, не способных справляться со своими привычными функциями.

Фазы хронического миелолейкоза

• Хроническая фаза . В этой фазе находится большинство пациентов, которые обращаются к врачу (около 85%). Средняя продолжительность – 3 – 4 года (зависит от того, насколько своевременно и правильно начато лечение). Это стадия относительной стабильности. Пациента беспокоят минимальные симптомы, на которые он может не обращать внимания. Иногда врачи выявляют хроническую фазу миелолейкоза случайно, при проведении общего анализа крови.
• Фаза акселерации . Во время этой фазы патологический процесс активируется. Количество незрелых белых кровяных телец в крови начинает быстро нарастать. Фаза акселерации является как бы переходной от хронической к последней, третьей.
• Терминальная фаза . Финальная стадия болезни. Возникает при нарастании изменений в хромосомах. Красный костный мозг практически полностью замещается злокачественными клетками. Во время терминальной стадии пациент погибает.

Проявления хронического миелолейкоза

Симптомы хронической фазы:

Более редкие симптомы хронической фазы миелолейкоза :

• Признаки, связанные с нарушением функции тромбоцитов и белых кровяных телец : различные кровотечения либо, напротив, образование тромбов.
• Признаки, связанные с повышением количества тромбоцитов и, как следствие, повышением свертываемости крови : нарушение кровообращения в головном мозге (головные боли, головокружения, снижение памяти, внимания и пр.), инфаркт миокарда, нарушение зрения, одышка.

Симптомы фазы акселерации

В фазу акселерации признаки хронической стадии нарастают. Иногда именно в это время возникают первые признаки заболевания, которые и заставляют больного впервые посетить врача.

Симптомы терминальной стадии хронического миелолейкоза:

• Резкая слабость , значительное ухудшение общего самочувствия.
• Длительные ноющие боли в суставах и костях . Иногда они могут быть очень сильными. Это связано с разрастанием злокачественной ткани в красном костном мозге.
• Проливные поты .
• Периодическое беспричинное повышение температуры до 38 - 39⁰C, во время которого возникает сильный озноб.
• Снижение массы тела .
• Повышенная кровоточивость , появление кровоизлияний под кожей. Эти симптомы возникают в результате уменьшения количества тромбоцитов и снижением свертываемости крови.
• Быстрое увеличение размеров селезенки : живот увеличивается в размерах, появляется чувство тяжести, боли. Это происходит за счет роста опухолевой ткани в селезенке.

Диагностика заболевания

К какому врачу следует обращаться при наличии симптомов хронического миелолейкоза?

Лечением заболеваний крови опухолевой природы занимается врач-гематолог. Многие пациенты изначально обращаются к терапевту, который затем отправляет на консультацию к гематологу.

Осмотр в кабинете врача

Прием в кабинете гематолога осуществляется следующим образом:

• Расспрос пациента . Врач выясняет жалобы больного, уточняет время их возникновения, задает другие необходимые вопросы.
• Ощупывание лимфатических узлов : подчелюстных, шейных, подмышечных, надключичных и подключичных, локтевых, паховых, подколенных.
• Ощупывание живота для определения увеличения печени и селезенки. Печень ощупывают под правым ребром в положении лежа на спине. Селезенку – в левой части живота.

Когда врач может заподозрить у пациента хронический миелолейкоз?

Симптомы хронического миелолейкоза, особенно на начальных стадиях, неспецифичны – они могут встречаться при многих других заболеваниях. Поэтому врач не может предположить диагноз только на основании осмотра и жалоб пациента. Обычно подозрение возникает по данным одного из двух исследований:

• Общий анализ крови . В нем обнаруживают повышенное количество лейкоцитов и большое количество их незрелых форм.
• УЗИ живота . Выявляется увеличение размеров селезенки.

Как производится полное обследование при подозрении на хронический миелолейкоз ?

Название исследования	Описание	Что выявляет?
Общий анализ крови	Рутинное клиническое исследование, выполняется при подозрении на любые заболевания. Общий анализ крови помогает определить общее содержание лейкоцитов, их отдельных разновидностей, незрелых форм. Кровь для анализа берут из пальца или вены в утренние часы.	Результат зависит от фазы заболевания. Хроническая фаза : постепенное увеличение содержания лейкоцитов в крови за счет гранулоцитов; появление незрелых форм лейкоцитов; повышение количества тромбоцитов. Фаза акселерации: содержание лейкоцитов в крови продолжает нарастать; доля незрелых белых кровяных телец возрастает до 10 – 19%; содержание тромбоцитов может быть повышенным или пониженным. Терминальная фаза : количество незрелых лейкоцитов в крови увеличивается более 20%; снижение количества тромбоцитов;
Пункция и биопсия красного костного мозга	Красный костный мозг – главный кроветворный орган человека, который находится в костях. Во время исследования при помощи специальной иглы получают его небольшой фрагмент и направляют в лабораторию для исследования под микроскопом. Проведение процедуры : Пункция красного костного мозга проводится в специальном кабинете с соблюдением правил асептики и антисептики. Врач проводит местное обезболивание – обкалывает место пункции анестетиком. В кость вводят специальную иглу с ограничителем, чтобы она проникла на нужную глубину. Игла для пункции полая внутри, как иголка от шприца. В нее набирают небольшое количество ткани красного костного мозга, которую отправляют в лабораторию для исследования под микроскопом. Для пункции выбирают кости, которые находятся неглубоко под кожей : грудина; крылья тазовых костей; пяточная кость; головка большеберцовой кости; позвонки (редко).	В красном костном мозге обнаруживается примерно та же картина, что и в общем анализе крови: резкое увеличение количества клеток-предшественниц, которые дают начало лейкоцитам.
Цитохимическое исследование	При добавлении к образцам крови и красного костного мозга специальных красителей, с ними могут вступить в реакцию некоторые вещества. На этом основано проведение цитохимического исследования. Оно помогает установить активность определенных ферментов и служит для подтверждения диагноза хронического миелолейкоза, помогает отличить его от других видов лейкозов.	При хроническом миелоидном лейкозе цитохимическое исследование обнаруживает снижение в гранулоцитах активности особого фермента – щелочной фосфатазы .
Биохимический анализ крови	При хроническом миелолейкозе изменяется содержание некоторых веществ в крови, что является косвенным диагностическим признаком. Забор крови для проведения анализа осуществляют из вены натощак, обычно в утренние часы.	Вещества, содержание которых в крови повышено при хроническом миелолейкозе: витамин B 12 ; ферменты лактатдегидрогеназа; транскобаламин; мочевая кислота.
Цитогенетическое исследование	Во время цитогенетического исследования изучают весь геном (набор хромосом и генов) человека. Для исследования используют кровь, которую берут из вены в пробирку и отправляют в лабораторию. Результат обычно бывает готов через 20 – 30 дней. В лаборатории используют специальные современные тесты, во время которых выявляют различные участки молекулы ДНК.	При хроническом миелоидном лейкозе во время цитогенетического исследования выявляют хромосомное нарушение, которое было названо филадельфийской хромосомой . В клетках пациентов происходит укорочение хромосомы №22. Утраченный участок присоединяется к хромосоме №9. В свою очередь, фрагмент хромосомы №9 присоединяется к хромосоме №22. Происходит как бы обмен, в результате которого гены начинают работать неправильно. В результате возникает миелолейкоз. Также выявляют и другие патологические изменения со стороны хромосомы №22. По их характеру можно частично судить о прогнозе заболевания.
УЗИ органов брюшной полости.	Ультразвуковое исследование применяется у пациентов с миелолейкозом для выявления увеличения печени и селезенки. УЗИ помогает отличить лейкоз от других заболеваний.

Лабораторные показатели

Общий анализ крови

• Лейкоциты: значительно повышено от 30,0·10 9 /л до 300,0-500,0 ·10 9 /л
• Сдвиг лейкоцитарной формулы влево: преобладают молодые формы лейкоцитов (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты, бластные клетки)
• Базофилы: повышено количество 1% и более
• Эозинофилы: повышен уровень, более 5%

• Тромбоциты: в норме или повышен

Биохимический анализ крови

• Щелочная фосфатаза лейкоцитов снижена или отсутствует.

Генетическое исследование

• При генетическом анализе крови выявляется аномальная хромосома (филадельфийская хромосома).

Симптомы

Проявление симптомов зависит от фазы заболевания.
I фаза (хроническая)

• Длительное время без симптомов (от 3 месяцев до 2 лет)
• Тяжесть в левом подреберье (из-за увеличения селезенки, чем выше уровень лейкоцитов, тем больше её размеры).
• Слабость
• Снижение работоспособности
• Потливость
• Потеря в весе

Возможно развития осложнений (инфаркт селезенки, отек сетчатки, приапизм).

• инфаркт селезенки – острые боли в левом подреберье, температура 37,5 -38,5 °C, иногда тошнота и рвота, прикосновения к селезенке болезненны.

• Приапизм – болезненная, чрезмерно длительная эрекция.

II фаза (ускорения)
Данные симптомы это предвестники тяжелого состояния (бластного криза), появляются за 6- 12 месяцев до его начала.

• Снижается эффективность лекарств (цитостатиков)
• Развивается анемия
• Увеличивается процент бластных клеток в крови
• Ухудшается общее состояние
• Увеличивается селезенка

III фаза (острая или бластного криза)

• Симптомы соответствую клинической картине при остром лейкозе (см. Острый лимфолейоз ).

Как лечат миелолейкоз?

Цель лечения снизить рост опухолевых клеток и уменьшить размеры селезенки.

Лечение заболевания должно быть начато сразу после того, как установлен диагноз. От качества и своевременности терапии во многом зависит прогноз.

Лечение включает различные методы: химиотерапия, лучевая терапия, удаление селезенки, пересадка костного мозга.

Лечение лекарствами

Химиотерапия

• Классические препараты: Миелосан (Милеран, Бусульфан), Гидроксиуреа (Гидреа, Литалир), Цитозар, 6-меркаптопурни, альфа-интерферон.
• Новые препараты: Гливек, Спрайсел.

Лекарственные препараты, которые применяются при хроническом миелолейкозе

Название	Описание
Препараты гидроксимочевины : гидроксиуреа; гидроксикарбамид; гидреа .	Как действует препарат : Гидроксимочевина – химическое соединение, способное подавлять синтез молекул ДНК в опухолевых клетках. Когда могут назначить : При хроническом миелолейкозе, сопровождающемся значительным повышением количества лейкоцитов в крови. Как назначают : Препарат выпускают в виде капсул. Врач назначает пациенту их прием в соответствии с выбранным режимом дозирования. Возможные побочные эффекты : расстройства пищеварения; аллергические реакции на коже (пятна, зуд); воспаление слизистой оболочки рта (редко); анемия и снижение свертываемости крови; нарушения работы почек и печени (редко). Обычно после прекращения приема препарата все побочные эффекты проходят.
Гливек (иматиниба мезилат)	Как действует препарат : Препарат подавляет рост опухолевых клеток и усиливает процесс их естественной гибели. Когда могут назначать : в фазу акселерации; в терминальную фазу; во время хронической фазы, если лечение интерфероном (см. ниже) не приносит эффекта. Как назначают : Препарат выпускается в виде таблеток. Схему применения и дозировки выбирает лечащий врач. Возможные побочные эффекты : Побочные эффекты препарата оценить сложно, так как пациенты, которые его принимают, обычно уже имеют выраженные нарушения о стороны разных органов. По статистике препарат приходится отменять из-за осложнений довольно редко: тошнота и рвота; жидкий стул; боли в мышцах и мышечные судороги. Чаще всего врачам удается справиться с этими проявлениями достаточно легко.
Интерферон-альфа	Как действует препарат : Интерферон-альфа повышает иммунные силы организма и подавляет рост раковых клеток. Когда назначают : Обычно интерферон-альфа используют для длительной поддерживающей терапии после того, как количество лейкоцитов в крови нормализовалось. Как назначают : Препарат применяется в виде растворов для инъекций, вводится внутримышечно. Возможные побочные эффекты : Интерферон обладает достаточно большим количеством побочных эффектов, и с этим связаны определенные сложности в его применении. При правильном назначении препарата и постоянном контроле состояния пациента риск возникновения нежелательных эффектов можно свести к минимуму: симптомы, напоминающие грипп; изменения в анализе крови: препарат обладает некоторой токсичностью в отношении крови; снижение массы тела; депрессия; неврозы; развитие аутоиммунных патологий.

Пересадка костного мозга

Пересадка костного мозга даёт возможность полностью выздороветь больным хроническим миелолейкозом. Эффективность пересадки выше в хронической фазе заболевания, в остальных фазах гораздо ниже.

Трансплантация красного костного мозга является наиболее эффективным методом лечения хронического миелоидного лейкоза. Более чем у половины пациентов, которым была произведена пересадка, наступает стойкое улучшение в течение 5 лет и дольше.

Чаще всего выздоровление происходит в том случае, когда красный костный мозг пересаживают больному моложе 50 лет в хроническую фазу заболевания.

Этапы трансплантации красного костного мозга :

• Поиск и подготовка донора . Лучшим донором стволовых клеток красного костного мозга является близкий родственник больного: близнец, брат, сестра. Если близких родственников нет, или они не подходят, ищут донора. Проводят ряд тестов для того, чтобы убедиться, что донорский материал приживется в теле пациента. Сегодня в развитых странах созданы большие банки доноров, в которых находятся десятки тысяч донорских образцов. Это дает шанс быстрее найти подходящие стволовые клетки.
• Подготовка пациента . Обычно этот этап продолжается от недели до 10 дней. Проводят лучевую терапию и химиотерапию для уничтожения как можно большего количества опухолевых клеток, предотвращения отторжения донорских клеток.
• Собственно пересадка красного костного мозга . Процедура похожа на переливание крови. В вену пациента заводят катетер, через который в кровь вводят стволовые клетки. Они какое-то время циркулируют в кровотоке, а потом оседают в костном мозге, приживаются там и начинают работать. Для предотвращения отторжения донорского материала врач назначает противовоспалительные и противоаллергические средства.
• Снижение иммунитета . Донорские клетки красного костного мозга не могут прижиться и начать функционировать сиюминутно. Для этого нужно время, обычно 2 – 4 недели. В течение этого срока у больного сильно снижен иммунитет. Его помещают в стационар, полностью ограждают от контакта с инфекциями, назначают антибиотики и противогрибковые средства. Этот период является одним из самых сложных. Сильно повышается температура тела, в организме могут активироваться хронические инфекции.
• Приживление донорских стволовых клеток . Самочувствие пациента начинает улучшаться.
• Восстановление . В течение нескольких месяцев или лет функция красного костного мозга продолжает восстанавливаться. Постепенно пациент выздоравливает, восстанавливается его работоспособность. Но он все еще должен находиться под наблюдением врача. Иногда новый иммунитет не может справиться с некоторыми инфекциями, в этом случае примерно через год после пересадки костного мозга делают прививки.

Лучевая терапия

Проводится в случаи отсутствия эффекта от химиотерапии и при увеличенной селезенке после приема медикаментов (цитостатиков). Метод выбора при развитии локальной опухоли (гранулоцитарная саркома).

В какой фазе заболевания применяется лучевая терапия?

Лучевая терапия используется в развернутой стадии хронического миелолейкоза, которая характеризуется признаками:

• Значительное разрастание опухолевой ткани в красном костном мозге.
• Рост опухолевых клеток в трубчатых костях 2 .
• Сильное увеличение печени и селезенки.

Как проводят лучевую терапию при хроническом миелолейкозе?

Применяется гамма-терапия – облучение области селезенки гамма-лучами. Основная задача – уничтожить или прекратить рост злокачественных опухолевых клеток. Лучевую дозу и режим облучения определяет лечащий врач.

Удаление селезенки (спленэктомия)

Удаление селезенки используется редко по ограниченным показаниям (инфаркт селезенки, тромбоцитопения, выраженный дискомфорт в животе).

Операцию обычно проводят в терминальную фазу заболевания. Вместе с селезенкой из организма удаляют большое количество опухолевых клеток, тем самым облегчая течение заболевания. После операции обычно увеличивается эффективность медикаментозной терапии.

Каковы основные показания к операции?

• Разрыв селезенки.
• Угроза разрыва селезенки.
• Значительное увеличение органа в размерах, что приводит к сильному дискомфорту.

Очистка крови от избыточного количества лейкоцитов (лейкаферез)

При высоких уровнях лейкоцитов (500,0 · 10 9 /л и выше), могут использовать лейкаферез для предотвращения осложнений (отек сетчатки, приапизм, микротромбозы).

При развитии бластного криза, лечение будет таким же, как при острых лейкозах (см. острый лимфолейкоз).

Лейкоцитаферез – лечебная процедура, напоминающая плазмаферез (очищение крови). У пациента берут определенное количество крови и пропускают через центрифугу, в которой она очищается от опухолевых клеток.

В какой фазе заболевания проводят лейкоцитаферез?
Так же, как и лучевую терапию, лейкоцитаферез проводят во время развернутой стадии миелолейкоза. Нередко его применяют в тех случаях, когда отсутствует эффект от применения лекарственных средств. Иногда лейкоцитаферез дополняет медикаментозную терапию.

Определение. Хронический миелолейкоз - миелопролиферативное заболевание с формированием опухолевого костно-мозгового клона клеток предшественников, способных дифференцироваться до зрелых гранулоцитов преимущественно нейтрофильного ряда.

МКБ10: С92.1 – Хронический миелоидный лейкоз.

Этиология. Этиологическим фактором заболевания может являться инфекция латентным вирусом. Пусковым фактором, раскрывающим антигены латентного вируса могут быть ионизирующая радиация, токсические воздействия. Появляется хромосомная аберрация – так называемая филадельфийская хромосома. Она является результатом реципрокной транслокации части длинного плеча 22 хромосомы на 9 хромосому. В 9 хромосоме находится протоонкоген abl, а в 22 хромосоме протоонкоген c-sis, являющийся клеточным гомологом вируса саркомы обезьян (вирус-трансформирующий ген), а также ген bcr. Филадельфийская хромосома появляется во всех клетках крови за исключением макрофагов и Т-лимфоцитов.

Патогенез. В результате воздействия этиологического и запускающего факторов в костном мозге появляется опухолевый клон из клетки-предшественника, способный дифференцироваться до зрелых нейтрофилов. Опухолевый клон распространяется в костном мозге, вытесняя нормальные ростки кроветворения.

В крови появляется огромное количество нейтрофилов, сопоставимое с количеством эритроцитов – белокровие. Одной из причин гиперлейкоцитоза является выключение генов bcr и abl, относящихся к филадельфийской хромосоме, что вызывает задержку окончательного завершения развития нейтрофилов с экспрессией на их мембране антигенов апоптоза (естественной смерти). Фиксированные макрофаги селезенки должны распознавать эти антигены и удалять из крови старые, отслужившие свой срок клетки.

Селезенка не справляется с темпом разрушения нейтрофилов из опухолевого клона, в результате чего формируется вначале компенсаторная спленомегалия.

В связи с метастазированием, возникают очаги опухолевого кроветворения в коже, других тканях и органах. Лейкемическая инфильтрация селезенки способствует еще большему ее увеличению. В огромной селезенке интенсивно разрушаются и нормальные эритроциты, лейкоциты, тромбоциты. Это одна из ведущих причин возникновения гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуры.

Миелопролиферативная опухоль в процессе своего развития и метастазирования подвергается мутациям и превращается из моноклоновой в многоклоновую. Об этом свидетельствует появление в крови клеток с другими, кроме филадельфийской хромосомы, аберрациями в кариотипе. В итоге формируется неконтролируемый опухолевый клон бластных клеток. Возникает острый лейкоз. Лейкемическая инфильтрация сердца, легких, печени, почек, прогрессирующие анемия, тромбоцитопения оказываются не совместимыми с жизнью, и больной погибает.

Клиническая картина. Хронический миелолейкоз проходит в своем клиническом развитии 3 стадии: начальную, развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную (поликлоновую).

Начальная стадия соответствует миелоидной гиперплазии костного мозга в сочетании с небольшими изменениями периферической крови без признаков интоксикации. Заболевание на этой стадии не проявляется какими-либо клиническими симптомами и часто остается незамеченным. Только в единичных случаях больные могут ощущать тупые, ноющие боли в костях, а иногда и в левом подреберье. Хронический миелолейкоз на начальной стадии может быть распознанным при случайном выявлении «бессимптомного» лейкоцитоза с последующим выполнением стернальной пункции.

При объективном исследовании на начальной стадии может быть обнаружено небольшое увеличение селезенки.

Развернутая стадия соответствует периоду моноклоновой пролиферации опухоли с умеренным метастазированием (лейкемической инфильтрацией) вне костного мозга. Характеризуется жалобами больных на прогрессирующую общую слабость, потливость. Теряется масса тела. Появляется склонность к затяжным простудным заболеваниям. Беспокоят боли в костях, в левом боку в области селезенки, увеличение которой больные замечают сами. В некоторых случаях возможен затяжной субфебрилитет.

При объективном исследовании обнаруживается выраженная спленомегалия. Орган может занимать до половины объема брюшной полости. Селезенка плотная, безболезненная, а при крайне выраженной спленомегалии - чувствительная. При инфаркте селезенки внезапно появляется интенсивная боль в левой половине живота, шум трения брюшины над зоной инфаркта, повышается температура тела.

При надавливании рукой на грудину больной может испытывать резкую боль.

В большинстве случаев обнаруживается умеренная гепатомегалия, обусловленная лейкемической инфильтрацией органа.

Могут появляться симптомы поражения других органов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, миокардиодистрофия, плеврит, пневмонии, лейкозная инфильтрация и/или кровоизлияния в сетчатку глаз, нарушения менструального цикла у женщин.

Избыточное образование мочевой кислоты при распаде ядер нейтрофилов часто приводит к формированию уратных камней в мочевых путях.

Терминальная стадия соответствует периоду поликлоновой гиперплазии костного мозга с множественным метастазированием различных клонов опухоли в другие органы и ткани. Она подразделяется на фазу миелопролиферативной акселерации и бластный криз.

Фазу миелопролиферативной акселерации можно охарактеризовать как резко выраженное обострение хронического миелолейкоза. Все субъективные и объективные симптомы заболевания усугубляются. Постоянно беспокоят сильные боли в костях, суставах, в позвоночнике.

В связи с лейкемоидной инфильтрацией возникают тяжелые поражения сердца, легких, печени, почек.

Увеличенная селезенка может занимать до 2/3 объема брюшной полости. На коже появляются лейкемиды - пятна розового или коричневого цвета, слегка возвышающиеся над поверхностью кожи, плотные, безболезненные. Это опухолевые инфильтраты, состоящие из бластных клеток и зрелых гранулоцитов.

Выявляются увеличенные лимфоузлы, в которых развиваются солидные опухоли типа сарком. Очаги саркоматозного роста могут возникать не только в лимфоузлах но и в любом другом органе, костях, что сопровождается соответствующей клинической симптоматикой.

Возникает склонность к подкожным кровоизлияниям – тромбоцитопеническая пурпура. Появляются признаки гемолитической анемии.

В связи резким увеличением содержания лейкоцитов в крови, нередко превышающим уровень в 1000*10 9 /л (истинное «белокровие»), может сформироваться клинический синдром гиперлейкоцитоза с одышкой, цианозом, поражением центральной нервной системы, проявляющимся психическими расстройствами, нарушениями зрения в результате отека зрительного нерва.

Бластный криз является резчайшим обострением хронического миелолейкоза и по клинико-лабораторным данным представляет собой острый лейкоз.

Больные находятся в тяжелом состоянии, истощены, с трудом поворачиваются в постели. Их беспокоят сильнейшие боли в костях, позвоночнике, изнуряющая лихорадка, проливные поты. Кожа бледно-синюшная с разноцветными кровоподтеками (тромбоцитопеническая пурпура), розовыми или коричневыми очагами лейкемид. Бывает заметной иктеричность склер. Может сформироваться синдром Свита: острый нейтрофильный дерматоз с высокой лихорадкой. Дерматоз характеризуется болезненными уплотнениями, иногда крупными узлами на коже лица, рук, туловища.

Периферические лимфоузлы увеличены, каменистой плотности. Селезенка и печень увеличены до максимально возможных размеров.

В результате лейкемической инфильтрации возникают тяжелейшие поражения сердца, почек, легких с симптомами сердечной, почечной, легочной недостаточности, что и приводит больного к гибели.

Диагностика.

В начальную стадию заболевания:

Общий анализ крови: количество эритроцитов и гемоглобина нормальное или незначительно сниженное. Лейкоцитоз до 15-30*10 9 /л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и промиелоцитов. Отмечаются базофилия, эозинофилия, умеренный тромбоцитоз.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты.

Стернальный пунктат: повышено содержание клеток гранулоцитарной линии с преобладанием юных форм. Количество бластов не превышает верхней границы нормы. Увеличено количество мегакариоцитов.

В развернутую стадию заболевания:

Общий анализ крови: умеренно снижено содержание эритроцитов, гемоглобина, цветной показатель около единицы. Выявляются ретикулоциты, единичные эритрокариоциты. Лейкоцитоз от 30 до 300*10 9 /л и выше. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов и миелобластов. Увеличено количество эозинофилов и базофилов (эозинофильно-базофильная ассоциация). Снижено абсолютное содержание лимфоцитов. Тромбоцитоз, достигающий 600-1000*10 9 /л.

Гистохимическое исследование лейкоцитов: в нейтрофилах резко снижено содержание щелочной фосфатазы.

Биохимическое исследование крови: повышенный уровень мочевой кислоты, кальция, снижено содержание холестерина, повышена активность ЛДГ. Может повышаться уровень билирубина вследствие гемолиза эритроцитов в селезенке.

Стернальный пунктат: мозг с большим содержанием клеток. Значительно увеличено количество клеток гранулоцитарных линий. Бластов не более 10%. Много мегакариоцитов. Количество эритрокариоцитов умеренно снижено.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках крови, костного мозга, селезенки выявляется филадельфийская хромосома. Этот маркер отсутствует в Т-лимфоцитах и макрофагах.

В терминальную стадию заболевания в фазу миелопролиферативной акселерации:

Общий анализ крови: значительное снижение содержания гемоглобина и эритроцитов в сочетании с анизохромией, анизоцитозом, пойкилоцитозом. Могут выявляться единичные ретикулоциты. Нейтрофильный лейкоцитоз, достигающий 500-1000*10 9 /л. Резкий сдвиг лейкоцитарной формулы влево до бластов. Количество бластов может достигать 15%, но лейкемический провал отсутствует. Резко повышено содержание базофилов (до 20%) и эозинофилов. Снижено содержание тромбоцитов. Выявляются функционально неполноценные мегатромбоциты, фрагменты ядер мегакариоцитов.

Стернальный пунктат: более значительно чем в развернутой стадии подавлен эритроцитарный росток, увеличено содержание миелобластных клеток, эозинофилов и базофилов. Уменьшено количество мегакариоцитов.

Цитогенетический анализ: в миелоидных клетках выявляется специфический маркер хронического миелолейкоза - филадельфийская хромосома. Появляются другие хромосомные аберрации, что свидетельствует о возникновении новых клонов опухолевых клеток.

Результаты гистохимического исследования гранулоцитов, биохимические параметры крови такие же, как и в развернутую стадию заболевания.

В терминальную стадию заболевания в фазу бластного криза:

Общий анализ крови: глубокое падение содержания эритроцитов и гемоглобина с полным отсутствием ретикулоцитов. Небольшой лейкоцитоз или лейкопения. Нейтропения. Иногда базофилия. Много бластов (свыше 30%). Лейкемический провал: в мазке зрелые нейтрофилы и бласты, а промежуточные созревающие формы отсутствуют. Тромбоцитопения.

Стернальный пунктат: уменьшено количество зрелых гранулоцитов, клеток эритроцитарной и мегакариоцитарной линий. Увеличено количество бластных клеток, в том числе аномальных с увеличенными, деформированными ядрами.

В гистологических препаратах лейкемид кожи выявляются бластные клетки.

Обобщенные критерии клинико-лабораторной диагностики хронического миелолейкоза:

Нейтрофильный лейкоцитоз в периферической крови свыше 20*10 9 /л.

Присутствие в лейкоцитарной формуле пролиферирующих (миелоциты, промиелоциты) и созревающих (миелоциты, метамиелоциты) гранулоцитов.

Эозинофильно-базофильная ассоциация.

Миелоидная гиперплазия костного мозга.

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Обнаружение филадельфийской хромосомы в клетках крови.

Спленомегалия.

Калинико-лабораторные критерии оценки групп риска, необходимые для выбора оптимальной тактики лечения развернутой стадии хронического миелолейкоза.

В периферической крови: лейкоцитоз свыше 200*10 9 /л, бластов меньше 3%, сумма бластов и промиелоцитов больше 20%, базофилов больше 10%.

Тромбоцитоз больше 500*10 9 /л или тромбоцитопения меньше 100*10 9 /л.

Гемоглобин меньше 90 г/л.

Спленомегалия - нижних полюс селелезки на 10 см ниже левой реберной дуги.

Гепатомегалия – передний край печени ниже правой реберной дуги на 5 см и более.

Низкий риск – наличие одного из признаков. Промежуточный риск – 2-3 признака. Высокий риск – 4-5 признаков.

Дифференциальный диагноз. Проводится с лейкемоидными реакциями, острым лейкозом. Принципиальным отличием хронического миелолейкоза от похожих на него заболеваний является выявление в клетках крови филадельфийской хромосомы, сниженного содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах, эозинофильно-базофильная ассоциация.

План обследования.

Общий анализ крови.

Гистохимическое исследование содержание щелочной фосфатазы в нейтрофилах.

Цитогенетический анализ кариотипа клеток крови.

Биохимический анализ крови: мочевая кислота, холестерин, кальций, ЛДГ, билирубин.

Стернальная пункция и/или трепанобиопсия крыла подвздошной кости.

Лечение. При лечении больных хроническим миелолейкозом применяются следующие методы:

Терапия цитостатиками.

Введение альфа-2-интерферона.

Цитоферез.

Лучевая терапия.

Спленэктомия.

Пересадка костного мозга.

Терапию цитостатиками начинают в развернутую стадию заболевания. При низком и среднем риске применяют монотерапию одним цитостатиком. При высоком риске и в терминальную стадию заболевания назначается полихимиотерапия несколькими цитостатиками.

Препаратом первого выбора при лечении хронического миелолейкоза является гидроксимочевина, обладающая способностью подавлять митозы в лейкозных клетках. Начинают с 20-30 мг/кг/сутки per os за один прием. Еженедельно дозу корректируют в зависимости от изменений картины крови.

При отсутствии эффекта применяют миелосан по 2-4 мг в день. Если уровень лейкоцитов в периферической крови снижается наполовину доза препарата также уменьшается вдвое. Когда лейкоцитоз падает до 20*10^9/л миелосан временно отменяют. Затем переходят на поддерживающую дозу - 2 мг 1-2 раза в неделю.

Кроме миелосана можно применять миелобромол по 0,125-0,25 один раз в день 3 недели, затем поддерживающее лечение по 0,125-0,25 один раз в 5-7-10 дней.

Полихимиотерапия может осуществляться по программе АВАМП, включающей в себя введение цитозара, метотрексата, винкристина, 6-меркаптопурина, преднизолона. Существуют и другие схемы многокомпонентной терапии цитостатиками.

Применение альфа-интерферона (реаферон, интрон А) обосновывается его способностью стимулировать противоопухолевый и противовирусный иммунитет. Хотя цитостатическим действием препарат не обладает, он все же способствует лейкопении и тромбоцитопении. Альфа-интерферон назначают в виде подкожных инъекций по 3-4 млн. ЕД/м 2 2 раза в неделю в течение полугода.

Цитоферез позволяет уменьшить содержание лейкоцитов в периферической крови. Прямым показанием к применению этого метода является резистентность к химиотерапии. В срочном цитоферезе нуждаются больные с синдромом гиперлейкоцитоза и гипертромбоцитоза с преимущественным поражением головного мозга, сетчатки глаз. Сеансы цитофереза проводят от 4-5 раз в неделю до 4-5 раз в месяц.

Показанием для локальной лучевой терапии является гигантская спленомегалия с периспленитом, опухолеподобные лейкемиды. Доза гамма-лучевого воздействия на селезенку около 1 Грей.

Спленэктомия применяется при угрожающем разрыве селезенки, глубокой тромбоцитопении, выраженном гемолизе эритроцитов.

Хорошие результаты дает пересадка костного мозга. У 60% больных подвергшихся этой процедуре достигается полная ремиссия.

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных хроническим миелолейкозом при естественном течении без лечения 2-3,5 года. Применение цитостатиков увеличивает продолжительность жизни до 3,8-4,5 лет. Более значительное удлинение продолжительности жизни больных возможно после трансплантации костного мозга.

Миелоидный лейкоз или миелолейкоз – тяжелое заболевание опухолевой природы , которое поражает костный мозг человека и характеризуется разрушением определенных клеток крови. Со временем они перестают выполнять свои функции, что крайне негативно сказывается на здоровье внутренних органов и может привести к летальному исходу.

Миелолейкоз в народе часто называют белокровием , так как злокачественный процесс при данном заболевании затрагивает стволовые клетки костного мозга.

В них производятся сразу несколько элементов крови (лейкоциты, тромбоциты, эритроциты), а при развитии патологического процесса в организме начинают расти и размножаться патологически измененные клетки.

Они препятствуют росту нормальных клеток, а после того, как рост костного мозга прекращается, аномальные элементы с током крови переносятся ко всем органам.

Острый и хронический миелолейкоз

Заболевание принято подразделять на острую и хроническую формы , которые отличаются друг от друга особенностями клинического течения. Хронический миелолейкоз прогрессирует достаточно медленно и характеризуется неконтролируемым созреванием зрелых лейкоцитов, а при острой форме, которая отличается быстрым течением, в организме размножаются незрелые клетки. В отличие от других заболеваний, острый миелолейкоз никогда не переходит в хронический, а последний, в свою очередь, никогда не обостряется.

Диагностика

Для постановки диагноза при миелолейкозе больному необходимо сдать анализы крови и пройти инструментальные методы диагностики.

1. Полный анализ крови. При остром или хроническом миелолейкозе картина крови в общем анализе будет выглядеть следующим образом: СОЭ и количество лейкоцитов повышается до 40 и 20-500*109/л соответственно, а уровень эритроцитов и гемоглобина снижается, что говорит о развитии анемии, а в формуле крови концентрация базофилов повышается до 1%, эозинофилов – до 5%, а также наблюдается сдвиг влево.
2. Биохимический анализ крови. В биохимическом анализе крови при миелолейкозе основное внимание уделяется печеночным пробам (АСТ и АЛТ), щелочной фосфатазе, билирубину, которые позволяют оценить работу почек и печени, а также показателям альбумина и глюкозы, принимающих участие в метаболических процессах. Печеночные пробы, билирубин у больных обычно повышаются (особенно на поздних стадиях заболевания), а концентрация глюкозы и альбумина уменьшается.
3. Биопсия и аспирация костного мозга. Методы забора образца костного мозга для последующего изучения, которые позволяют оценить форму, количество и размеры элементов крови. При миелолейкозе наблюдается увеличение гранулоцитарного ростка, присутствие лейкоцитов всех стадий развития, а не только зрелых, как у здоровых людей. В анализе часто присутствует повышенное число клеток-предшественников тромбоцитов (мегакариоцитов), базофилы и эозинофилы повышаются, как и число незрелых форм клеток (бластов), которое зависит от стадии заболевания. Об остром лейкозе говорят тогда, когда их количество повышено на 20%, а диагноз «хронический лейкоз» ставится при повышении уровня лейкоцитов до 17 единиц и выше.
4. Цитогенетическое исследование. В основе данной методики лежит изучение генного и хромосомного набора больного. Для миелоидного хронического миелолейкоза характерно наличие так называемой филадельфийской хромосомы (Рh-хромосомы), которая считается основной причиной злокачественного процесса.
5. Гибридизация in situ (FISH). Позволяет обнаружить в организме клетки с транслокацией BCR-ABL, отвечающие за выработку избыточного количества тирозинкиназы (особого белка) – под ее воздействием запускается механизм бесконтрольного деления клеток.
6. ПЦР. Как и метод гибридизации, диагностика с помощью полимеразной цепной реакции направлена на определение гена BCR-ABL1, который вызывает онкологические заболевания крови. Для анализа необходим костный мозг или венозная кровь пациента, а если ген обнаруживается даже в минимальных количествах, диагноз хронический миелолейкоз подтверждается.
7. Инструментальные методы диагностики (КТ, УЗИ, МРТ) назначаются больным для того, чтобы оценить состояние внутренних органов, головного мозга и костей.

Если говорить о географических особенностях распространения патологии, то больше всего больных проживает в Европе, Северной Америке и Океании, меньше всего – в Азии и Латинской Америке.

Посмотрите видео про хронический миелолейкоз

В группу риска входят мужчины пожилого возраста, а также люди, которые ранее подвергались радиоактивному облучению.

Причины

Точная этиология хронического миелолейкоза не выяснена , но ученые установили, что на развитие болезни влияют следующие факторы:

• отягощенный семейный анамнез (наличие генетических хромосомных мутаций – например, синдрома Дауна, или случаи рака крови в семье);
• воздействие ионизирующего излучения, вредных химических веществ, а также длительный прием противоопухолевых препаратов;
• заболевания кроветворной системы, особенно онкологические;
• некоторые вирусные инфекции.

Кроме того, негативное влияние на состояние кроветворной системы оказывает злоупотребление алкоголем и никотиновая зависимость.

Симптомы и стадии

На начальных этапах миелолейкоза симптомы могут быть незаметны для больного, но по мере развития опухолевого процесса они становятся более выраженными, а лабораторные показатели меняются. Классификация хронического миелолейкоза выделяет три стадии клинического течения заболевания: хроническую, акселерации и терминальную.

1. Хроническая стадия. Протекает бессимптомно, а единственными проявлениями заболевания могут быть легкая слабость и разбитость, которые воспринимаются больными как проявление переутомления. Через некоторое время больной начинает худеть, страдать от отсутствия аппетита и боли в левой части живота, в области селезенки. К списку симптомов может добавиться нарушение зрения, одышка, кровотечения невыясненной этиологии.
2. Стадия акселерации, или развернутая стадия хронического миелолейкоза. Данная стадия характеризуется нарастанием симптоматики, сильной лихорадкой, ознобом, потерей веса и интенсивными болями в левом подреберье. Селезенка увеличивается настолько, что ее можно прощупать при пальпации, работа сердечно-сосудистой системы ухудшается, из-за чего возникают приступы аритмии и тахикардии.

После развернутой стадии идет наиболее опасный этап заболевания – терминальная стадия, или бластный криз.

Бластный криз при хроническом миелолейкозе

Бластный криз у больных с хроническим миелолейкозом наступает сразу же после развернутой стадии , а его основной признак – значительное повышение количества бластов в костном мозге (выше 30%). Сопровождается сильными болями в костях, масса тела продолжает снижаться, а лихорадка и дискомфорт в области селезенки сохраняются. Больной подвержен всевозможным инфекционным заболеваниям из-за снижения иммунитета, на его теле появляются синяки и кровоподтеки, что говорит о снижении количества тромбоцитов.

Бластный криз при хроническом миелолейкозе делится на несколько типов: лимфобластный (лимфоидный) и миелоидный, которые встречаются соответственно в 65 и 25% процентов случаев. Еще 10% приходится на наиболее редкую разновидность — эритробластный криз.

2431 0

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) является неопластическим клональным заболеванием мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки с преимущественным вовлечением гранулоцитарной клеточной линии.

Заболевание впервые было описано Р. Вирховым в середине XIX века под названием «селезеночная лейкемия». На долю ХМЛ приходится примерно 20% всех лейкозов в Европе.

Чаще заболевают люди среднего и пожилого возраста с медианой возраста около 50 лет, хотя ХМЛ может развиваться в любом возрасте.

Нет зависимости в заболеваемости от половой и этнической принадлежности.

Этиология ХМЛ неизвестна. Среди выживших после атомных бомбардировок в Японии повышение заболеваемости ХМЛ наблюдалось после трехлетнего латентного периода с достижением пика через 7 лет. В группе пациентов в Великобритании, которым проводили лучевую терапию по поводу анкилозирующего спондилита, отмечено повышение заболеваемости хроническим миелоидным лейкоз после латентного периода в 13 лет.

В целом воздействие ионизирующего излучения отмечено в анамнезе менее чем у 5% больных ХМЛ. Контакт с миелотоксическими агентами выявлен в единичных случаях. Хотя при ХМЛ отмечено повышение частоты экспрессии антигенов HLA-Cw3 и HLA-Cw4, нет сообщений о случаях семейного ХМЛ. Заболеваемость ХМЛ составляет 1,5 на 100000 населения.

В 1960 г. G.Nowell и D.Hungerford обнаружили у больных ХМЛ укорочение длинного плеча одной хромосомы (Хр), как они считали, 21-й пары. Эта хромосома ими была названа филадельфийской, или Ph-хромосомой.

Однако в 1970 г. T.Caspersson и соавт. установили, что при хроническом миелоидном лейкозе имеется делеция одной из Хр 22-й пары. В 1973 г. J.Rowley показала, что образование Ph-хромосомы обусловлено реципрокной транслокацией (взаимным переносом части генетического материала) между Хр9 и Хр22. Эта измененная хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph-хромосома.

В начальном периоде цитогенетического изучения ХМЛ были описаны два варианта - Ph+ и Ph-. Однако теперь следует признать, что Ph- ХМЛ не существует, а описанные случаи, вероятно, относились к миелодиспластическим состояниям. Ph-хромосома, t (9; 22) (q34; q11) обнаруживается у 95-100% больных ХМЛ.

В остальных случаях возможно наличие следующих вариантов транслокации:

Сложные транслокации, вовлекающие Хр9, 22 и какую-либо третью хромосому,
- маскированные транслокации с такими же молекулярными изменениями, но не определяемыми обычными цитогенетическими методами,
- наличие t (9; 22) без переноса участка Хр22 на Хр9.

Таким образом, во всех случаях ХМЛ существуют изменения Хр9 и Хр22 с одинаковой перестройкой генов в определенной области Хр22 (2).

На длинном плече Хр9 (q34) расположен протоонкоген ABL (Абельсона), который кодирует через синтез специфической мРНК образование белка р145 , относящегося к семейству тирозинкиназ (ТК) - энзимов, катализирующих процессы фосфорилирования аминокислот в клеточном цикле. На длинном плече Хр22 (q 11) расположен район M-BCR (Major breakpoint cluster region).

Ген, расположенный в этом районе, обозначается как ген BCR. Он кодирует образование белка p160BCR, который участвует в регуляции некоторых функций нейтрофилов. В результате транслокации t(9;22)(q34;q11) протоонкоген с-аcr переносится в район bcr Хр22.

Обычно разрыв гена BCR происходит между экзонами b2 и b3 или экзонами b3 и b4, причем происходит слияние экзона 2 гена ABL с оставшейся на Хр22 частью гена BCR (с экзоном b2 или b3). В результате этого формируется химерный ген BCR-ABL, кодирующий аномальную 8,5кб рибонуклеиновую кислоту (мРНК) , которая продуцирует фузионный протеин p210BCR-ABL, обладающий тирозинкиназной активностью.

Иногда точка разрыва гена BCR находится в районе m-BCR (minor breakpoint cluster region), при этом продукцией химерного гена является 7,5 кб мРНК, кодирующая белок p190BCR-ABL. Такой тип транслокации ассоциирован с вовлечением в процесс клеток лимфоидной линии и часто обуславливает развитие Ph+ острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) .

В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, белок р210BCR-ABL имеет значительно более выраженную тирозинкиназную активность, чем его нормальный прототип p145ABL. ТК фосфорилируют тирозин в белках, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, в том числе и гемопоэтических.

Мутации тирозинкиназ с повышением их активности приводят к нерегулируемому фосфорилированию тирозина и, соответственно, к нарушению процессов роста и дифференцировки клеток. Однако это не единственный и не главный механизм в патогенезе симптомов ХМЛ.

Биологический эффект химерного гена BCR-ABL сводится к следующим основным нарушениям в жизнедеятельности клетки:

Увеличению митогенной активности в связи с усилением передачи сигнала пролиферации путем активации рецепторов гемопоэтических клеток благодаря усилению фосфорилирования. Это не только усиливает пролиферацию, независимо от регулирующего влияния ростовых факторов, но и нарушает дифференцировку клеток-предшественников;

Нарушению адгезии клеток к строме, что ведет к снижению времени взаимодействия строма/гемопоэтические клетки. Следствием этого является нарушение нормальной последовательности пролиферация/созревание, поэтому клетки-предшественники находятся дольше в поздней прогениторной пролиферативной фазе перед дифференцировкой. Это приводит к увеличению пролиферации и времени циркуляции клеток-предшественников и появлению очагов экстрамедуллярного кроветворения;

Ингибированию апоптоза вследствие защитного действия белка р210 и активации гена MYC, являющегося ингибитором апоптоза, а также вследствие гиперэкспрессии гена BCL-2. Вследствие этого лейкоциты при ХМЛ живут дольше, чем нормальные клетки. Характерной особенностью белка p210BCR-ABL является способность к аутофосфорилированию, приводящей к автономной активности клетки и практически полной ее независимости от внешних регуляторных механизмов;

Возникновению нестабильного генома клетки в связи со снижением функции гена ABL, поскольку при его делеции снижается его роль как супрессора опухолевого роста. Вследствие этого не происходит остановки клеточной пролиферации. Кроме того, в процессе пролиферации активируются другие клеточные онкогены, что ведет к дальнейшему усилению пролиферации клеток.

Итак, усиление пролиферативной активности, снижение чувствительности к апоптозу, нарушение процессов дифференцировки, повышенная способность незрелых гемопоэтических клеток-предшественников к выходу из костного мозга в периферическую кровь являются основными характеристиками лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкоз.

Хронический миелолейкоз: фазы развития, критерии групп риска

В своем развитии ХМЛ проходит три фазы: хроническая фаза (ХФ) , фаза акселерации (ФА) и фаза бластного криза (БК) .

Хроническая фаза (ХФ) болезни в большинстве случаев протекает почти или вовсе бессимптомно. Жалобы на повышенную утомляемость, слабость, иногда тяжесть в эпигастрии. При обследовании можно обнаружить увеличение селезенки и крайне редко - печени.

Клинико-гематологическая картина может быть бессимптомной, количество лейкоцитов и тромбоцитов может быть нормальным или незначительно увеличенным; в лейкоцитарной формуле может наблюдаться умеренный левый сдвиг - единичные метамиелоциты и миелоциты, иногда небольшое повышение количества базофилов. При цитологическом исследовании выявляется лишь Ph-хромосома без дополнительных изменений со стороны других хромосом.

В фазе акселерации пациенты отмечают повышенную утомляемость при выполнении привычной работы, дискомфорт в левом подреберье; потеря веса, периодические «немотивированные» повышения температуры тела отражают наличие гиперкатаболизма. Как правило, определяется увеличение селезенки и в 20-40% случаев - увеличение печени.

Основным признаком перехода заболевания в ФА являются изменения в анализах крови: нарастает неконтролируемый цитостатическими препаратами лейкоцитоз с количественным преобладанием незрелых форм лейкоцитов, возрастает количество базофилов, реже нарастает количество эозинофилов или моноцитов.

Количество тромбоцитов может увеличиваться с развитием тромботических осложнений в начале ФА с последующим развитием тромбоцитопении с проявлениями геморрагического синдрома по петехиально-пятнистому типу. В костном мозге в ФА выявляется некоторое увеличение количества бластных клеток (обычно менее 20%) и увеличение содержания промиелоцитов и миелоцитов. При цитогенетическом исследовании в ФА, помимо наличия Ph-хромосомы, можно выявить добавочные изменения других хромосом, что свидетельствует о появлении более злокачественного клеточного клона.

В фазе бластного криза появляются резкая общая слабость, выраженные оссалгии за счет поднадкостничной инфильтрации бластными клетками, периодическая лихорадка, потливость, выраженное снижение массы тела. Нарастает гепатоспленомегалия. Как правило, отмечается выраженный геморрагический диатез. Гематологические проявления характеризуются увеличением количества бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге выше 20% при вариабильном количестве лейкоцитов.

Преобладающим по частоте вариантом БК является миелобластный вариант - примерно 50% всех случаев; лимфобластный и недифференцированный варианты - около 25% случаев каждый. Лимфобластный БК имеет чрезвычайно злокачественный характер, что связано с изменениями бластных клонов и в связи с этим с резистентностью к проводимой терапии.

Иногда БК характеризуется резким увеличением количества базофилов разной степени зрелости в периферической крови и костном мозге без большого количества бластных клеток. В некоторых случаях базофилия сменяется моноцитозом.

Обычно отмечается нормохромная анемия и тромбоцитопения разной степени тяжести, нормобластоз и фрагменты мегакариоцитов в мазке крови. Примерно у 10-15% больных в фазе БК появляются экстрамедуллярные бластные инфильтраты.

Реже наблюдаются поражения центральной нервной системы с симптомами нейролейкемии или поражение периферических нервов. У некоторых больных при БК бывают кожные лейкемиды или приапизм в результате лейкостаза и лейкозной инфильтрации пещеристых тел. Следует отметить, что в некоторых случаях при наличии экстрамедуллярных очагов бластной инфильтрации картина периферической крови и костного мозга может не иметь признаков перехода ХМЛ в фазу БК.

Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), выделены следующие критерии для ФА и БК.

Фаза акселерации при наличии одного или более признаков:

Бласты 10-19% в периферической крови или костном мозге,
- базофилы менее 20% в периферической крови,
- персистирующая тромбоцитопения (менее 100,0х10 9 /л) или персистирующий тромбоцитоз более 1000,0х10 9 /л, несмотря на проводимую терапию,
- увеличение размеров селезенки и повышение уровня лейкоцитов, несмотря на проводимую терапию,
- цитогенетические данные в пользу клональной эволюции (в дополнение к цитогенетическим аномалиям, выявленным во время установления диагноза ХФ ХМЛ),
- мегакариоцитарная пролиферация в виде кластеров в сочетании со значительным ретикулиновым и коллагеновым фиброзом и/или выраженной гранулоцитарной дисплазией.

Фаза властного криза при наличии одного или более признаков:

Бласты 20% и более в периферической крови или костном мозге,
- экстрамедуллярная пролиферация бластов,
- большие скопления или кластеры бластов в костном мозге при трепанобиопсии.

Хроническая фаза ХМЛ устанавливается при отсутствии критериев ФА и фазы БК.

Спленомегалия и гепатомегалия любых размеров не являются признаками ФА и БКХМЛ.

Важно определять не только фазу ХМЛ, но и группу риска прогрессии болезни в дебюте заболевания с учетом данных первичного обследования пациента. J.E.Sokal и соавт. в 1987 г. предложили прогностическую модель с учетом четырех признаков: возраста больного в момент установления диагноза, размеров селезенки, числа тромбоцитов и числа бластов в крови. Эта модель получила наибольшее распространение и используется в большинстве исследований.

Расчет прогностического индекса проводится по формуле:

Индекс Sokal = exp(0,0116(возраст - 43,4) + 0,0345(размер селезенки - 7,51) + 0,188[(число тромбоцитов: 700)2 - 0,563] + 0,0887(число бластов в крови - 2,10)}.

Exp (экспонента) -2,718 возводится в степень того числа, которое получается в фигурных скобках.

При индексе менее 0,8 - группа низкого риска; при индексе 0,8-1,2 - группа среднего риска; при индексе более 1,2 - группа высокого риска.

Методы диагностики хронического миелолейкоза

Дифференциальную диагностику ХМЛ необходимо проводить с лейкемоидными реакциями по миелоидному типу и с заболеваниями, представляющими хронические миелопролиферативные новообразования.

К обязательным методам обследования пациентов для установления диагноза ХМЛ относятся:

Морфологическое исследование периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов,
- морфологическое исследование пунктата костного мозга,

Поскольку единственным достоверным критерием диагноза хронический миелоидный лейкоз является наличие Ph- хромосомы, необходимо цитогенетическое исследование костного мозга с анализом не менее 20 метафазных пластинок; при негативном ответе - отсутствии t (9; 22) (q34; q11) - при высокой возможности диагноза ХМЛ необходимо использовать молекулярно-генетические методики-FISH (fluorescence in situ hybridization) или полимеразной цепной реакции (ПЦР) ,
- пальпаторное и УЗИ-определение размеров селезенки, печени, лимфатических узлов. Поскольку спленомегалия или гепа-томегалия любых размеров не являются критериями ФА или фазы БК, специфическое поражение любых других органов и тканей следует рассматривать как признак трансформации болезни в БК,

HLA- типирование для потенциальных кандидатов на аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) показано больным ХМЛ в ФА и БК, не имеющим противопоказаний к использованию этого метода лечения,
- пациентам в фазе БК ХМЛ для определения типа бластов показано цитохимическое исследование и иммунофенотипирование.

К факультативным методам обследования относятся:

Трепанобиопсия для оценки наличия и распространенности процесса фиброза в костном мозге,
- инструментальные методы обследования - ультразвуковое исследование (УЗИ) , магнитно-резонансная томография (МРТ) , люмбальная пункция с целью определения наличия экстрамедуллярных очагов кроветворения,
- до начала терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) целесообразно выполнение ПЦР для определения начального уровня экспрессии гена BCR-ABL.

Терапия хронического миелолейкоза

В течение нескольких десятилетий терапия ХМЛ оставалась паллиативной. Лечение гидроксимочевиной (HU) , бусульфаном (миелосан, милеран) улучшало качество жизни пациентов, но не увеличивало общую выживаемость.

Стандартная терапия Ph+ ХМЛ, рекомендованная экспертами Американского гематологического общества в 1998 г., включала HU, рекомбинантный интерферон a (rINF) без или в сочетании с низкими дозами цитозара (LDAC) , ИТК (ингибиторы тирозинкиназы) - иматиниб мезилат и алло-ТГСК. Было выявлено преимущество сочетания rINF + LDAC в сравнении с HU; преимущество применения ИМ в дозе 400 мг/сутки в сравнении с rINF+LDAC.

Стандартная алло-ТГСК вызвала длительную молекулярную ремиссию или выздоровление у 50% больных со значительной разницей при учете групп риска. В странах, где доступна терапия ИТК и осуществляется алло-ТГСК, обе эти стратегии не являются взаимоисключающими, хотя после внедрения ИТК в клиническую практику заметно снижение ежегодного количества алло-ТГСК в последние 7 лет.

Эффективность проводимой терапии определяется по следующим критериям:

1. Наличие гематологической ремиссии: данные анализов крови:

- полная клинико-гематологическая ремиссия (CHR) :
- тромбоциты ниже 450,0x10%,
- лейкоциты ниже 10,0x10%,
- в лейкограмме бласты менее 5%, отсутствуют незрелые гранулоциты.

2. Наличие цитогенетической ремиссии: наличие Ph хромосомы:

Полная - 0%,
- частичная - 1-35%,
- малая - 36-65%,
- минимальная - 66-95%.

3. Наличие молекулярной ремиссии: наличие BCR-ABL транскрипта:

Полная - транскрипт не определяется,
- большая - 0,1%.

Полная цитогенетическая (CCyR) и частичная цитогенетическая ремиссия (PCyR) в комбинации могут рассматриваться как большая цитогенетическая ремиссия (MCyR) . Большая молекулярная ремиссия (MMolR) является эквивалентом 1000-кратной редукции от базового уровня в 100%.

Полная молекулярная ремиссия (CMolR) констатируется, если транскрипт BCR-ABL не определяется методом RQ-PCR (real-time quantitative polymerase chain reaction).

Варианты терапии хронического миелоидного лейкоза

В настоящее время применение гидроксимочевины (HU) может быть рекомендовано:

С целью достижения циторедукции,
- при беременности для поддержания гематологического ответа,
- в случаях резистентности и/или непереносимости препаратов интерферона или ИТК,
- при невозможности выполнения алло-ТГСК,
- при невозможности обеспечения больных ХМЛ достаточным количеством ИТК.

Обычно терапия HU заключается в назначении данного препарата в дозе 2-3,0 грамма в сутки в сочетании с приемом аллопуринола в суточной дозе 600-800 мг при достаточной гидратации. Доза корригируется в зависимости от степени снижения уровня лейкоцитов, при снижении их ниже 10,0х10 9 /л переходят на прием поддерживающей дозы - 0,5 г/сутки с или без приема аллопуринола. Желательно количество лейкоцитов поддерживать на уровне не выше 6-8,0х10 9 /л.

В случае снижения количества лейкоцитов ниже 3,0х10 9 /л прием препарата временно прекращается. Переносимость препарата достаточно хорошая, но при длительном применении возможно образование язв желудка.

Внедрение в практику препаратов rINF позволило получить у части больных ХМЛ не только длительную клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссии, хотя частота полного цитогенетического ответа (CCyR) была низкой - 1015%. Сочетание препаратов rINF+LDAC несколько увеличило частоту CCyR (25-30%), однако рано или поздно практически у всех больных этой группы заболевание прогрессировало.

Методика лечения препаратами rINF

Вначале пациентам назначают HU с целью снижения количества лейкоцитов до10,0х10 9 /л, после чего назначают rINF в следующей дозировке:

1-я неделя: по 3 млн. Ед/м2 подкожно ежедневно,
- 2-я и 3-я недели: по 5 млн. Ед/м подкожно ежедневно,
- в дальнейшем препарат назначают по 5 млн ЕД/м подкожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Препарат может вызывать аллергические реакции, повышение температуры тела, зуд кожи, боли в мышцах (обычно в начале применения). Терапия обычно продолжается в течение 2-х лет, в дальнейшем наблюдается уход из-под контроля препарата.

При комбинации rINF+LDAC (цитозар в дозе 20 г/м2 подкожно 2 раза в день в течение 10 дней ежемесячно) цитогенетический ответ был выше, чем при терапии только rINF, но различий в общей выживаемости не было.

Сравнение результатов применения rINF в дозе 3 млн. Ед/м 3 раза в неделю и в дозе 5 млн. ЕД/м ежедневно показало, что малые дозы такие же по эффективности, как и высокие дозы, но переносятся лучше. Однако у всех пациентов, находящихся на такой терапии, определялось наличие минимальной остаточной болезни, что предполагает неизбежность развития рецидива.

В рутинной клинической практике последовательное или сочетанное применение ИМ или новых ИТК с препаратами rINF пока не рекомендуется, поскольку неизвестны результаты проводимых клинических исследований. В настоящее время применение rINF можно рекомендовать в тех же случаях, в которых рекомендуется терапия гидроксимочевиной.

Проведение алло-ТГСК в качестве терапии первой линии при наличии донора, совместимого по системе HLA, а также возраста больного ниже 50-55 лет, с начала 90-х годов 20-го века стало стандартной рекомендацией для пациентов с первично диагностированным ХМЛ. Алло-ТГСК считается единственным методом, способным полностью элиминировать из организма лейкозный клон клеток.

Тем не менее, существует несколько проблем, которые ограничивают ее широкое применение у больных ХМЛ:

Преобладание в популяции больных ХМЛ возрастной группы 50-60 лет,
- невозможность для большинства пациентов найти HLA-совместимого родственного или неродственного донора,
- летальность до 20% в раннем посттрансплантационном периоде от осложнений полихимиотерапии (ПХТ) или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) .

В ФА решение о проведении алло-ТГСК должно приниматься с учетом следующих данных:

Оценка степени риска прогрессии хронического миелоидного лейкоза (по индексу Sokal),
- определение эффективности ИТК с учетом цитогенетики и данных ПЦР,
- оценка риска трансплантационных и посттрансплантационных осложнений,
- наличие доступного донора.

Согласно рекомендациям ЕВМТ, при ХМЛ выполнение алло-ТГСК в ХФ, в ФА или в поздней ХФ показано от родственного или неродственного совместимого донора, не показано от неродственного несовместимого донора; проблема выполнения ауто-ТГСК находится в стадии разработки. В фазе БК выполнение алло- или ауто-ТГСК не показано.

Если принято решение о выполнении алло-ТГСК, встает вопрос о том, какой режим кондиционирования предложить пациенту: миелоаблативный или немиелоаблативный. Одним из миелоаблативных режимов при проведении алло-ТГСК у пациентов ХМЛ является BuCy: бусульфан в дозе 4 мг/кг веса в день и циклофосфан 30 мг/кг веса в день в течение 4-х дней до алло-ТГСК.

Немиелоаблативный (редуцированный) режим Bu-Flu-ATG состоит из однократного введения комбинации бусульфана в дозе 8 мг/кг веса, флюдарабина 150мг/м и кроличьего антитимоцитарного глобулина в дозе 40 мг. Однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований не рекомендуется применять этот вариант в качестве стандарта лечения.

Осознание роли тирозинкиназной активности (ТКА) белка BCR-ABL в процессе миелопролиферации привело к синтезу новой серии препаратов, таргентных в отношении кодируемых BCR-ABL протеинов. Ингибирование ТКА приводит к прерыванию сигналов, контролирущих лейкемический фенотип. Первый из ингибиторов ТКА, иматиниб мезилат (ИМ), обладает высокой и относительно специфической биохимической активностью при ХМЛ, что привело к его быстрому внедрению в клиническую практику.

С появлением ИТК показания к алло-ТГСК резко изменились. В ранней ХФ ХМЛ алло-ТГСК показана при развитии резистентности или непереносимости к ИТК, поэтому ее выполнение взрослым пациентам в качестве терапии первой линии на сегодняшний день не рекомендовано.

Однако из этого правила есть два исключения:

В педиатрической практике предпочтительнее в качестве первичной терапии применять алло-ТГСК при наличии HLA-совместимого родственного донора,
- если стоимость предполагаемого лечения ИТК значительно превышает стоимость алло-ТГСК.

В целом, большинству пациентов с ХМЛ в ХФ, если возможно, рекомендуется проводить начальную терапию ИМ.

Иматиниб мезилат (ИМ) - гливек, являющийся ингибитором тирозинкиназы, применен в клинике в 1995 г. ИМ (2-фениламинопиримидин) эффективно блокирует киназную активность белка BCR-ABL и может блокировать другие белки с протеинкиназной активностью, необходимые для нормального выживания клетки.

Исследования показали, что ИМ избирательно ингибирует пролиферацию клеток при хроническом миелоидном лейкозе. Препарат преимущественно элиминируется печенью, 50% снижение его концентрации в плазме составляет около 18 часов. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мг/день, что позволяет достичь п олной клинико-гематологической ремиссии (CHR) в 95% и CCyR в 76% случаев. В группе пациентов с CCyR большая молекулярная ремиссия (MMolR) определялась только в 57% случаев.

Применение ИМ в «поздней» ХФ в такой же дозировке позволяет достичь CCyR в 41-64% со свободной от прогрессирования выживаемсти в 69% больных. При применении ИМ в ФА в дозе 600 мг/день CHR была достигнута в 37%, CCyR в 19% случаев и трехлетняя PFS у 40% больных. При применении ИМ в той же дозе в БК ХМЛ CHR была достигнута в 25%, PFS составила менее 10 месяцев, общая выживаемость свыше 3-х лет - в 7% случаев.

Поскольку частота CCyR очень высока у пациентов при лечении ИМ, необходимо измерение уровня BCR-ABL транскрипта для определения наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) . Частота отсутствия данного транскрипта рассматривается как CMolR, весьма вариабельна и колеблется в пределах 4-34%.Показано, что Ph+ стволовые клетки менее чувствительны к ИМ, чем поздние Ph+ прогениторы.

В случае субоптимального эффекта от применения ИМ в ХФ в дозе 400 мг/день предлагается эскалация дозы препарата до 600-800 мг/день при условии, что резистентность к ИМ не связана с дополнительными мутациями BCR-ABL. Прием ИМ в дозе 600 мг в сутки значительно более эффективен в ФА и БК. У пациентов в ХФ с гематологической и цитогенетической резистентностью к ИМ в дозе 400 мг/день повышение дозы ИМ до 800 мг в день обусловило CHR у 65% и CCyR - у 18% пациентов.

При применении ИМ могут наблюдаться некоторые осложнения:

Анемия и/или панцитопения,
- инфраорбитальный отек, редко - генерализованный отек,
- боли в костях и суставах,

- снижение уровня кальция и фосфора в крови,
- зуд кожи.

На сегодняшний день существует два препарата группы ИТК, зарегистрированные к применению в качестве препаратов 2-й линии терапии ХМЛ в случаях развития резистентности к ИМ: дазатиниб и нилотиниб.

Дазатиниб (спрайсел) является ингибитором ABL-киназ (всего ингибирует около 50 киназ) и отличается от ИМ тем, что может связывать как активные, так и неактивные (открытые и закрытые) конформации киназного ABL-домена, а также ингибирует семейство киназ Src, включая Srk и Lyn.

Его можно рассматривать как двойной ингибитор. Дазатиниб в 300 раз более активен, чем ИМ, и к тому же активен против большинства ИМ-резистентных мутантных субклонов, за исключением клона T315I и, вероятно, мутантного клона F317L. Препарат применяется для лечения пациентов ХМЛ при резистентности или непереносимости ИМ. Ремиссия наблюдалась в одинаковой степени у пациентов при наличии и при отсутствии мутаций киназы, кроме мутаций T315I.

Препарат может вызывать осложнения в виде нейтропении, тромбоцитопении, рвоты, диареи, желудочно-кишечных кровотечений, генерализованного отека, кожных высыпаний, гипертензии, ХОБЛ. У единичных пациентов может наблюдаться плевральный и перикардиальный выпот. Для коррекции осложнений следует сделать перерыв в приеме препарата, назначить диуретики, кортикостероиды, при необходимости - торакоцентез.

Доза препарата 100 мг один раз в день сопоставима по эффективности с дозой 70 мг два раза в день, но обладает лучшей переносимостью.

Нилотиниб (тасигна) является дериватом аминопиримидина, т.е. модифицированным производным ИМ, что объясняет их схожий спектр ингибирования (ингибирует четыре ТК). Препарат обладает повышенной способностью связывать район АТФ онкопротеина BCR-ABL. Он в 20-50 раз более эффективен в сравнении с ИМ в отношении чувствительных к ИМ лейкемических клеток, а также активен в отношении всех ИМ-резистентных клеточных линий с мутациями киназного ABL-домена, за исключением мутации T315I и, вероятно, мутантного клона Y253H.

В группе больных в ХФ ХМЛ, резистентных к ИМ, достигнута CHR у 71% и CCyR - у 48% пациентов. Общая 2-летняя выживаемость в этой группе составила 95%. Не было различий в количестве ремиссий у пациентов при наличии или отсутствии мутации киназного ABL-домена. При применении препарата в ФА спустя один месяц после начала терапии в 55% случаев была зарегистрирована CHR, общая выживаемость спустя 12 месяцев составила 82%. В фазе БК при проведении терапии в течение 12 месяцев общая выживаемость составила 47%.

Кожный зуд,
- запоры,
- повышение уровня печеночных ферментов,
- повышение уровня непрямого билирубина,
- высыпания на коже.

Для дазатиниба 50% снижение уровня в плазме составляет 3-5 часов, для нилотиниба и ИМ - 15-18 часов. Для дазатиниба длительное ингибирование протеина BCR-ABL не означает обязательную элиминацию лейкемических клеток при хроническом миелоидном лейкозе . Поэтому постулат о превалировании эффективности длительного ингибирования киназ в лечении ХМЛ неприменим в отношении дазатиниба.

В общем, дазатиниб и нилотиниб обладают примерно равной активностью у пациентов при отсутствии эффекта от терапии ИМ. Однако ни один из них не рекомендуется для применения у пациентов с мутантным клоном N315I.

В стадии клинических испытаний находится препарат босутиниб, ингибирующий киназы ABL и Srk, и поэтому являющийся двойным ингибитором киназ. Он активен против клеточных линий, несущих мутации трех из четырех киназных доменов. Однако следует учитывать, что применение вышеуказанных препаратов не обеспечивает полного излечения.

После применения иматиниба в случае развития резистентности к препарату, при его непереносимости или выраженных осложнениях пациентам должна быть предложена терапия ИТК 2-й линии терапии;
- выбор препарата должен определяться степенью его токсичности.

Алло-ТГСК предлагается при:

Наличии мутаций T315I и других мутаций,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК в ФА и БК,
- отсутствии эффекта при лечении ИТК 2-й линии терапии.