Leukemia myeloid adalah transformasi ganas sel induk sumsum tulang, yang bertanggung jawab untuk produksi sel darah - sel darah merah dan putih dan trombosit. Dengan leukemia myeloid (leukemia), sumsum tulang menghasilkan blastic, sel-sel yang belum matang, yang secara bertahap menggantikan sel-sel normal dari aliran darah.

Penyakit ini didominasi kronis dan mempengaruhi terutama orang dewasa. Untuk membuat diagnosis, tes darah untuk leukemia myeloid diperlukan. Karena pada berbagai tahap penyakit, perubahan signifikan terjadi, perlu untuk melakukan tes beberapa kali. Jika dicurigai leukemia myeloid, dokter menyarankan pemeriksaan rutin.

Penyebab

Leukemia mieloid adalah hasil dari mutasi pada sumsum tulang. Sel abnormal kehilangan kemampuannya untuk berfungsi secara normal dan mulai membelah secara spontan. Sel-sel kanker, berlipat ganda, secara bertahap menyingkirkan sel-sel sehat. Akibatnya, anemia juga terjadi dan tubuh kehilangan perlindungannya terhadap infeksi. Sel leukemia menembus kelenjar getah bening, bekerja sama dalam tumor dan memprovokasi proses patologis.

Penyebab myeloma dapat berupa radiasi radioaktif atau paparan karsinogen, termasuk obat-obatan, pengencer cat, dan pengendalian hewan pengerat dan serangga.

Faktor keturunan pada leukemia, seperti pada penyakit lain, terjadi. Dalam keluarga di mana kerabat sakit dengan multiple myeloma, ada kemungkinan penyakit yang tinggi di antara keturunannya. Bukan penyakit itu sendiri yang ditularkan kepada anak-anak, tetapi kecenderungan untuk itu.

Ada hipotesis tentang etiologi infeksi penyakit. Dalam hal ini, ras dan tempat tinggal seseorang penting.

Diagnostik

Diagnosis awal leukemia myeloid didasarkan pada hasil prosedur diagnostik standar untuk penyakit apa pun. Dokter harus waspada terhadap peningkatan jumlah leukosit.

Untuk myeloma, pertama-tama, jumlah leukosit dan rasionya dengan perhitungan formula leukosit harus diperhitungkan. Saat menghitung formula leukosit, pergeseran ke kiri diamati, munculnya promyelocytes. Persentase basofil dan eosinofil semakin meningkat. Jumlah trombosit normal, atau sedikit meningkat. Gejala anemia ringan diamati.

Jika leukemia myeloid berkembang, mereka berubah. Oleh karena itu, perlu untuk mengulang tes darah untuk leukemia myeloid setelah beberapa saat. Hasil penelitian mengungkapkan anemia berat, elemen berbentuk berubah ukuran dan berubah bentuk (anisositosis dan poikilositosis); jumlah leukosit meningkat berkali-kali lipat dibandingkan dengan hasil sebelumnya. Jumlah sel blas mencapai 15%. dan erzinofil melebihi norma. Tindakan alkaline phosphatase dalam neutrofil diblokir.

Gejala yang terkait dengan leukemia myeloid adalah masalah hati, sebagaimana dibuktikan oleh peningkatan aktivitas enzim serum — alanine aminotransferase dan alkaline phosphatase.

Gejala

Gejala leukemia myeloid adalah:

• Sakit tulang. Tulang paha, tulang belakang, panggul, tulang rusuk sakit;

• Fraktur patologis;
• Hiperkalsemia. Dimanifestasikan oleh muntah, mual, sembelit, poliuria. Gangguan otak dapat terjadi, orang tersebut mengalami kelesuan atau koma;
• Penyakit ginjal. Nefropati memanifestasikan dirinya dalam bentuk peningkatan kandungan kalsium dan asam urat dalam darah, munculnya protein dalam urin;
• Anemia adalah normokromik. biasanya, ESR meningkat tajam;
• Osteoporosis;
• Kompresi sumsum tulang belakang oleh tumor tulang belakang. Ini memanifestasikan dirinya dalam bentuk sakit punggung, diperburuk oleh batuk, bersin. Pekerjaan kandung kemih dan usus terganggu.;
• Kerentanan terhadap infeksi bakteri. Terkait dengan melemahnya sistem kekebalan tubuh;
• Perdarahan. , rahim, gusi, perdarahan subkutan.

Persiapan untuk analisis

Aturan untuk mendonorkan darah untuk analisis umum tidak mengatur aturan persiapan khusus. Cara mengambil tes darah untuk leukemia myeloid kronis diketahui. , di pagi hari untuk menghindari "kebisingan" yang mendistorsi hasil. Sehari sebelum mendonorkan darah, aktivitas fisik yang berat tidak dianjurkan. Sangat tidak diinginkan, dalam tiga hari sebelum prosedur, penggunaan makanan berlemak dan gorengan. Jika kondisi ini terpenuhi, maka tes darah diagnostik untuk leukemia myeloid akan sangat informatif.

Lakukan atau jari. Darah vena lebih terkonsentrasi daripada darah kapiler, itulah sebabnya beberapa dokter memerlukan pengambilan sampel semacam ini untuk analisis.

Menguraikan hasil leukemia myeloid membutuhkan waktu dua hari sejak hasil diterima untuk diproses. Jika laboratorium kelebihan beban pekerjaan, maka hasilnya bisa didapat nanti.

Menyediakan koleksi sampel sumsum tulang untuk analisis sitogenetik dari tulang paha. Sampel diambil dengan cara biopsi atau aspirasi. Kromosom dipelajari. Sel-sel yang terkena mengandung kromosom abnormal 22. Untuk mendeteksi kromosom abnormal, digunakan reaksi berantai polimerase.

Perlakuan

Kualitas analisis adalah kunci keberhasilan terapi. Pilihan metode pengobatan dan intensitas prosedur yang direkomendasikan tergantung pada fase penyakit. Pada beberapa pasien dengan multiple myeloma, peningkatan proses diamati selama bertahun-tahun, dan tidak memerlukan pengobatan antitumor.

Pada pasien dengan metastasis, terapi radiasi lokal digunakan. Dengan perkembangan leukemia myeloid yang lambat, taktik hamil digunakan.

Jika rasa sakit tumbuh, yang menunjukkan pertumbuhan tumor, sitostatika diresepkan. Ketentuan pengobatan, tergantung pada adanya hasil positif, bertahan hingga dua tahun.

Perawatan dilakukan untuk mencegah komplikasi. Untuk menghilangkan hiperkalsemia, kortikosteroid digunakan dengan latar belakang banyak minum. Obat-obatan digunakan untuk mengobati penyakit ginjal dan osteoporosis.

Ramalan

Multiple myeloma dalam fase lamban bukan merupakan indikasi untuk pengobatan segera. Kebutuhan untuk memulai terapi adalah munculnya paraprotein dalam darah, atau penurunan viskositas, adanya perdarahan, nyeri tulang, patah tulang, hiperkalsemia, kerusakan ginjal, kompresi sumsum tulang belakang, komplikasi infeksi.

Kompresi sumsum tulang belakang memerlukan perawatan bedah serta radiasi lokal. Patah tulang membutuhkan fiksasi ortopedi.

Dalam beberapa kasus, jika terapi radiasi tidak diindikasikan, pengobatan sitotoksik digunakan. Dalam hal ini, harus diingat bahwa leukemia myeloid sekunder dapat menjadi efek samping.

Jika tidak diobati, pasien dengan multiple myeloma dapat hidup hingga dua tahun. Penyembuhan total untuk myeloma adalah masalah masa depan.

Metode pengobatan modern mampu memperlambat efek destruktif penyakit pada tubuh dan melawan gejala spesifiknya.

Leukemia mieloid kronis- penyakit darah tumor. Hal ini ditandai dengan pertumbuhan dan reproduksi yang tidak terkendali dari semua sel darah pertumbuhan, sementara sel-sel ganas muda mampu matang menjadi bentuk matang.

Leukemia myeloid kronis (sinonim - leukemia myeloid kronis) - penyakit darah tumor. Perkembangannya dikaitkan dengan perubahan salah satu kromosom dan penampilan chimeric ("Dijahit" dari fragmen yang berbeda) gen yang mengganggu hematopoiesis di sumsum tulang merah.

Selama leukemia myeloid kronis, kandungan jenis leukosit khusus dalam darah meningkat - granulosit ... Mereka terbentuk di sumsum tulang merah dalam jumlah besar dan dilepaskan ke dalam darah, tidak punya waktu untuk matang sepenuhnya. Pada saat yang sama, kandungan semua jenis leukosit lainnya berkurang.

Beberapa fakta tentang prevalensi leukemia myeloid kronis:

• Setiap tumor darah kelima adalah leukemia myeloid kronis.
• Di antara semua tumor darah, leukemia myeloid kronis menempati urutan ketiga di Amerika Utara dan Eropa, di Jepang - kedua.
• Leukemia myeloid kronis mempengaruhi 1 dari 100.000 orang di seluruh dunia setiap tahun.
• Selama 50 tahun terakhir, prevalensi penyakit ini tidak berubah.
• Paling sering, penyakit ini terdeteksi pada orang berusia 30 - 40 tahun.
• Pria dan wanita jatuh sakit dengan frekuensi yang hampir sama.

Penyebab leukemia myeloid kronis

Penyebab kelainan kromosom yang mengarah ke leukemia myeloid kronis masih kurang dipahami.

Faktor-faktor berikut diyakini relevan:

Akibat kerusakan kromosom, molekul DNA dengan struktur baru muncul di sel sumsum tulang merah. Sebuah klon sel-sel ganas terbentuk, yang secara bertahap menggantikan semua yang lain dan menempati sebagian besar sumsum tulang merah. Gen ganas memiliki tiga efek utama:

• Sel berkembang biak tak terkendali, seperti sel kanker.
• Untuk sel-sel ini, mekanisme alami kematian berhenti bekerja.

Mereka sangat cepat meninggalkan sumsum tulang merah ke dalam darah, oleh karena itu mereka tidak memiliki kesempatan untuk matang dan berubah menjadi leukosit normal. Ada banyak sel darah putih yang belum matang dalam darah yang tidak mampu menjalankan fungsinya yang biasa.

Fase leukemia myeloid kronis

• Fase kronis... Mayoritas pasien yang berobat ke dokter berada pada fase ini (sekitar 85%). Durasi rata-rata adalah 3-4 tahun (tergantung pada seberapa tepat waktu dan pengobatan yang benar dimulai). Ini adalah tahap stabilitas relatif. Pasien khawatir tentang gejala minimal, yang mungkin tidak dia perhatikan. Terkadang dokter mendeteksi fase kronis leukemia myeloid secara kebetulan, selama tes darah umum.
• Fase akselerasi... Selama fase ini, proses patologis diaktifkan. Jumlah sel darah putih yang belum matang dalam darah mulai menumpuk dengan cepat. Fase akselerasi, seolah-olah, transisi dari kronis ke yang terakhir, ketiga.
• Fase terminal... Tahap akhir penyakit. Itu terjadi dengan peningkatan perubahan kromosom. Sumsum tulang merah hampir seluruhnya digantikan oleh sel-sel ganas. Selama tahap terminal, pasien meninggal.

Manifestasi leukemia myeloid kronis

Gejala fase kronis:

Gejala yang lebih jarang dari fase kronis leukemia myeloid :

• Tanda-tanda yang terkait dengan gangguan fungsi trombosit dan sel darah putih : berbagai perdarahan atau, sebaliknya, pembentukan bekuan darah.
• Tanda-tanda yang terkait dengan peningkatan jumlah trombosit dan, sebagai akibatnya, peningkatan pembekuan darah : gangguan peredaran darah di otak (sakit kepala, pusing, kehilangan ingatan, perhatian, dll), infark miokard, gangguan penglihatan, sesak napas.

Gejala Fase Percepatan

Pada fase akselerasi, tanda-tanda stadium kronis meningkat. Terkadang pada saat inilah tanda-tanda pertama penyakit muncul, yang memaksa pasien untuk mengunjungi dokter untuk pertama kalinya.

Gejala stadium terminal leukemia myeloid kronis:

• Kelemahan parah , penurunan yang signifikan dalam kesehatan umum.
• Nyeri pegal-pegal yang berkepanjangan pada persendian dan tulang ... Mereka terkadang bisa sangat kuat. Hal ini disebabkan proliferasi jaringan ganas di sumsum tulang merah.
• Mengeluarkan keringat .
• Kenaikan suhu yang tidak wajar secara berkala hingga 38 - 39⁰C, di mana terjadi hawa dingin yang kuat.
• Penurunan berat badan .
• Peningkatan perdarahan , munculnya perdarahan di bawah kulit. Gejala-gejala ini hasil dari penurunan jumlah trombosit dan penurunan pembekuan darah.
• Pembesaran limpa yang cepat : perut bertambah besar, ada rasa berat, nyeri. Hal ini disebabkan oleh pertumbuhan jaringan tumor di limpa.

Diagnosa penyakit

Dokter mana yang harus saya temui jika saya memiliki gejala leukemia myeloid kronis?

Ahli hematologi terlibat dalam pengobatan penyakit darah yang bersifat tumor. Banyak pasien awalnya beralih ke terapis, yang kemudian mengirim mereka untuk berkonsultasi dengan ahli hematologi.

Pemeriksaan di kantor dokter

Penerimaan di kantor hematologis dilakukan sebagai berikut:

• Pertanyaan pasien ... Dokter mengetahui keluhan pasien, menentukan waktu kemunculannya, mengajukan pertanyaan lain yang diperlukan.
• Perasaan kelenjar getah bening : submandibular, serviks, aksila, supraklavikula dan subklavia, siku, inguinal, poplitea.
• Merasa perut untuk menentukan pembesaran hati dan limpa. Hati teraba di bawah tulang rusuk kanan dalam posisi terlentang. Limpa berada di sisi kiri perut.

Kapan seorang dokter dapat mencurigai seorang pasien menderita leukemia myeloid kronis?

Gejala leukemia myeloid kronis, terutama pada tahap awal, tidak spesifik - mereka dapat terjadi pada banyak penyakit lain. Oleh karena itu, dokter tidak dapat menyarankan diagnosis hanya berdasarkan pemeriksaan dan keluhan pasien. Biasanya, kecurigaan muncul dari salah satu dari dua penelitian:

• Analisis darah umum ... Peningkatan jumlah leukosit dan sejumlah besar bentuk yang belum matang ditemukan di dalamnya.
• USG perut ... Peningkatan ukuran limpa terungkap.

Bagaimana pemeriksaan lengkap untuk dugaan leukemia myeloid kronis??

Judul studi	Keterangan	Apa yang diungkapkannya?
Analisis darah umum	Penelitian klinis rutin dilakukan jika ada penyakit yang dicurigai. Tes darah umum membantu menentukan kandungan total leukosit, varietas masing-masing, bentuk yang belum matang. Darah untuk analisis diambil dari jari atau vena di pagi hari.	Hasilnya tergantung pada fase penyakit. Fase kronis: peningkatan bertahap dalam kandungan leukosit dalam darah karena granulosit; munculnya bentuk leukosit yang belum matang; peningkatan jumlah trombosit. Fase akselerasi: kandungan leukosit dalam darah terus bertambah; proporsi sel darah putih yang belum matang meningkat menjadi 10 - 19%; jumlah trombosit dapat meningkat atau menurun. Fase terminal: jumlah leukosit yang belum matang dalam darah meningkat lebih dari 20%; penurunan jumlah trombosit;
Tusukan dan biopsi sumsum tulang merah	Sumsum tulang merah adalah organ hematopoietik utama seseorang, yang terletak di tulang. Selama pemeriksaan, sebagian kecilnya diperoleh dengan menggunakan jarum khusus dan dikirim ke laboratorium untuk diperiksa di bawah mikroskop. Melaksanakan prosedur: Tusukan sumsum tulang merah dilakukan di ruangan khusus sesuai dengan aturan asepsis dan antiseptik. Dokter melakukan anestesi lokal - menyuntikkan situs tusukan dengan anestesi. Jarum khusus dengan pembatas dimasukkan ke dalam tulang sehingga menembus ke kedalaman yang diinginkan. Jarum tusuknya berlubang di dalam, seperti jarum suntik. Sejumlah kecil jaringan sumsum tulang merah dikumpulkan ke dalamnya, yang dikirim ke laboratorium untuk diperiksa di bawah mikroskop. Untuk tusukan, dipilih tulang yang dangkal di bawah kulit.: tulang dada; sayap tulang panggul; tulang tumit; kepala tibialis; tulang belakang (jarang).	Di sumsum tulang merah, gambaran yang kurang lebih sama ditemukan seperti pada tes darah umum: peningkatan tajam dalam jumlah sel prekursor yang menghasilkan leukosit.
Penelitian sitokimia	Ketika pewarna khusus ditambahkan ke sampel darah dan sumsum tulang merah, beberapa zat dapat bereaksi dengannya. Ini adalah dasar untuk melakukan studi sitokimia. Ini membantu untuk membangun aktivitas enzim tertentu dan berfungsi untuk mengkonfirmasi diagnosis leukemia myeloid kronis, membantu membedakannya dari jenis leukemia lainnya.	Pada leukemia myeloid kronis, sebuah studi sitokimia mengungkapkan penurunan aktivitas enzim khusus dalam granulosit - alkali fosfatase .
Kimia darah	Pada leukemia myeloid kronis, kandungan zat tertentu dalam darah berubah, yang merupakan tanda diagnostik tidak langsung. Pengambilan sampel darah untuk analisis dilakukan dari pembuluh darah saat perut kosong, biasanya di pagi hari.	Zat, yang kandungannya dalam darah meningkat pada leukemia myeloid kronis: vitamin B12; enzim laktat dehidrogenase; transkobalamin; asam urat.
Penelitian sitogenetik	Selama studi sitogenetik, seluruh genom (satu set kromosom dan gen) seseorang dipelajari. Untuk penelitian, darah digunakan, yang diambil dari vena ke dalam tabung reaksi dan dikirim ke laboratorium. Hasilnya biasanya siap dalam 20 hingga 30 hari. Laboratorium menggunakan tes modern khusus, di mana berbagai bagian molekul DNA diidentifikasi.	Pada leukemia myeloid kronis, selama studi sitogenetik, kelainan kromosom terdeteksi, yang dinamai kromosom philadelphia . Pada sel pasien, kromosom nomor 22 diperpendek. Situs yang hilang bergabung dengan kromosom nomor 9. Pada gilirannya, sebuah fragmen kromosom # 9 bergabung dengan kromosom # 22. Seolah-olah ada pertukaran, akibatnya gen mulai bekerja secara tidak benar. Hasilnya adalah leukemia myeloid. Juga, perubahan patologis lainnya pada bagian kromosom nomor 22 terdeteksi. Secara alami, seseorang dapat menilai sebagian dari prognosis penyakitnya.
Ultrasonografi organ perut.	USG digunakan pada pasien dengan leukemia myeloid untuk mendeteksi pembesaran hati dan limpa. Pemindaian ultrasound membantu membedakan leukemia dari penyakit lain.

Indikator laboratorium

Analisis darah umum

• Leukosit: meningkat secara signifikan dari 30,0 · 10 9 / l menjadi 300,0-500,0 · 10 9 / l
• Pergeseran rumus leukosit ke kiri: bentuk leukosit muda mendominasi (promyelocytes, myelocytes, metamyelocytes, blast cells)
• Basofil: meningkatkan jumlah 1% atau lebih
• Eosinofil: peningkatan level, lebih dari 5%

• Trombosit: normal atau meningkat

Kimia darah

• Alkali fosfatase leukosit berkurang atau tidak ada.

Penelitian genetik

• Tes darah genetik mengungkapkan kromosom abnormal (kromosom Philadelphia).

Gejala

Manifestasi gejala tergantung pada fase penyakit.
Fase I (kronis)

• Lama tanpa gejala (3 bulan sampai 2 tahun)
• Keparahan di hipokondrium kiri (karena pembesaran limpa, semakin tinggi tingkat leukosit, semakin besar ukurannya).
• Kelemahan
• Performa menurun
• berkeringat
• Penurunan berat badan

Komplikasi dapat berkembang (infark limpa, edema retina, priapismus).

• infark limpa - nyeri akut di hipokondrium kiri, suhu 37,5 -38,5 ° C, terkadang mual dan muntah, menyentuh limpa terasa sakit.

• Priapisme adalah ereksi yang menyakitkan dan terlalu lama.

Fase II (percepatan)
Gejala-gejala ini merupakan prekursor dari kondisi serius (krisis ledakan), muncul 6-12 bulan sebelum onsetnya.

• Efektivitas obat (sitostatika) menurun
• Anemia berkembang
• Persentase sel blast dalam darah meningkat
• Kondisi umum memburuk
• Limpa membesar

Fase III (krisis akut atau ledakan)

• Gejala yang konsisten dengan gambaran klinis pada leukemia akut ( lihat Leiosis limfoid akut).

Bagaimana leukemia myeloid diobati?

Tujuan pengobatan mengurangi pertumbuhan sel tumor dan mengecilkan limpa.

Pengobatan penyakit harus dimulai segera setelah diagnosis dibuat. Prognosis sangat tergantung pada kualitas dan ketepatan waktu terapi.

Perawatan meliputi berbagai metode: kemoterapi, terapi radiasi, pengangkatan limpa, transplantasi sumsum tulang.

Perawatan obat

Kemoterapi

• Obat klasik: Mielosan (Mileran, Busulfan), Hydroxyurea (Hydrea, Litalir), Cytosar, 6-mercaptopurni, alfa interferon.
• Obat baru: Gleevec, Sprycel.

Obat-obatan yang digunakan untuk leukemia myeloid kronis

Nama	Keterangan
Sediaan hidroksiurea: hidroksiurea; hidroksikarbamid; hydra.	Bagaimana cara kerja obat?: Hidroksiurea merupakan senyawa kimia yang dapat menghambat sintesis molekul DNA dalam sel tumor. Kapan mereka bisa menunjuk?: Pada leukemia myeloid kronis, disertai dengan peningkatan yang signifikan dalam jumlah leukosit dalam darah. Bagaimana diresepkan: Obat ini tersedia dalam bentuk kapsul. Dokter meresepkan penerimaan mereka kepada pasien sesuai dengan rejimen dosis yang dipilih. Kemungkinan efek samping: gangguan pencernaan; reaksi alergi kulit (bintik-bintik, gatal); radang mukosa mulut (jarang); anemia dan penurunan pembekuan darah; gangguan ginjal dan hati (jarang). Biasanya, setelah menghentikan obat, semua efek samping hilang.
Glivec (imatinib mesylate)	Bagaimana cara kerja obat?: Obat ini menghambat pertumbuhan sel tumor dan meningkatkan proses kematian alami mereka. Kapan mereka bisa menunjuk?: dalam fase akselerasi; dalam fase terminal; selama fase kronis jika pengobatan interferon (lihat di bawah) tidak berpengaruh. Bagaimana diresepkan: Obat ini tersedia dalam bentuk tablet. Skema aplikasi dan dosis dipilih oleh dokter yang hadir. Kemungkinan efek samping: Sulit untuk menilai efek samping obat, karena pasien yang meminumnya biasanya sudah memiliki kelainan yang jelas pada sisi organ yang berbeda. Menurut statistik, obat harus dibatalkan karena komplikasi yang sangat jarang: mual dan muntah; bangku longgar; nyeri otot dan kram otot. Paling sering, dokter berhasil mengatasi manifestasi ini dengan cukup mudah.
Interferon alfa	Bagaimana cara kerja obat?: Interferon alfa meningkatkan kekuatan kekebalan tubuh dan menghambat pertumbuhan sel kanker. Ketika ditunjuk: Biasanya, interferon-alpha digunakan untuk terapi pemeliharaan jangka panjang setelah jumlah leukosit dalam darah kembali normal. Bagaimana diresepkan: Obat ini digunakan dalam bentuk larutan injeksi, disuntikkan secara intramuskular. Kemungkinan efek samping: Interferon memiliki jumlah efek samping yang cukup besar, dan ini terkait dengan kesulitan tertentu dalam penggunaannya. Dengan resep obat yang benar dan pemantauan kondisi pasien secara konstan, risiko efek yang tidak diinginkan dapat diminimalkan: gejala seperti flu; perubahan dalam tes darah: obat tersebut memiliki beberapa toksisitas darah; penurunan berat badan; depresi; neurosis; perkembangan patologi autoimun.

Transplantasi sumsum tulang

Transplantasi sumsum tulang memungkinkan pasien dengan leukemia myeloid kronis untuk pulih sepenuhnya. Efisiensi transplantasi lebih tinggi pada fase kronis penyakit, pada fase lain jauh lebih rendah.

Transplantasi sumsum tulang merah adalah pengobatan yang paling efektif untuk leukemia myeloid kronis. Lebih dari separuh pasien transplantasi mengalami perbaikan yang bertahan lama selama 5 tahun atau lebih.

Paling sering, pemulihan terjadi ketika sumsum tulang merah ditransplantasikan ke pasien yang lebih muda dari 50 tahun dalam fase kronis penyakit.

Tahapan transplantasi sumsum tulang merah:

• Pencarian dan persiapan donor... Donor terbaik sel punca sumsum tulang merah adalah kerabat dekat pasien: saudara kembar, saudara laki-laki, saudara perempuan. Jika tidak ada kerabat dekat, atau mereka tidak cocok, mereka mencari donor. Sejumlah tes dilakukan untuk memastikan bahwa bahan donor telah berakar di tubuh pasien. Saat ini, negara maju telah menciptakan bank donor besar, yang berisi puluhan ribu sampel donor. Ini memberi Anda kesempatan untuk menemukan sel induk yang tepat lebih cepat.
• Persiapan pasien... Tahap ini biasanya berlangsung dari seminggu hingga 10 hari. Terapi radiasi dan kemoterapi dilakukan untuk menghancurkan sel tumor sebanyak mungkin, untuk mencegah penolakan sel donor.
• Transplantasi sumsum tulang merah itu sendiri... Prosedurnya mirip dengan transfusi darah. Sebuah kateter dimasukkan ke dalam vena pasien di mana sel-sel induk disuntikkan ke dalam darah. Mereka beredar dalam aliran darah untuk beberapa waktu, dan kemudian menetap di sumsum tulang, berakar di sana dan mulai bekerja. Untuk mencegah penolakan bahan donor, dokter meresepkan obat anti-inflamasi dan anti-alergi.
• Imunitas menurun... Sel-sel donor sumsum tulang merah tidak dapat berakar dan mulai berfungsi dengan segera. Ini membutuhkan waktu, biasanya 2 hingga 4 minggu. Selama periode ini, kekebalan pasien sangat berkurang. Dia ditempatkan di rumah sakit, sepenuhnya terlindungi dari kontak dengan infeksi, antibiotik dan agen antijamur diresepkan. Periode ini adalah salah satu yang paling sulit. Suhu tubuh meningkat tajam, infeksi kronis dapat diaktifkan di dalam tubuh.
• Pencangkokan sel induk donor... Kesejahteraan pasien mulai membaik.
• Pemulihan... Selama beberapa bulan atau tahun, fungsi sumsum tulang merah terus pulih. Secara bertahap, pasien pulih, kapasitas kerjanya dipulihkan. Tapi dia masih perlu di bawah pengawasan medis. Terkadang kekebalan baru tidak dapat mengatasi beberapa infeksi, dalam hal ini, sekitar satu tahun setelah transplantasi sumsum tulang, vaksinasi diberikan.

Terapi radiasi

Ini dilakukan dalam kasus kurangnya efek dari kemoterapi dan dengan pembesaran limpa setelah minum obat (sitostatika). Metode pilihan untuk perkembangan tumor lokal (sarkoma granulositik).

Pada fase penyakit apa terapi radiasi diterapkan?

Terapi radiasi digunakan pada stadium lanjut leukemia myeloid kronis, yang ditandai dengan gejala berikut:

• Pertumbuhan signifikan jaringan tumor di sumsum tulang merah.
• Pertumbuhan sel tumor di tulang panjang 2 .
• Pembesaran hati dan limpa yang hebat.

Bagaimana terapi radiasi dilakukan untuk leukemia myeloid kronis?

Terapi gamma digunakan - iradiasi area limpa dengan sinar gamma. Tugas utamanya adalah menghancurkan atau menghentikan pertumbuhan sel tumor ganas. Dosis radiasi dan rezim radiasi ditentukan oleh dokter yang merawat.

Pengangkatan limpa (splenektomi)

Pengangkatan limpa jarang digunakan untuk indikasi terbatas (infark limpa, trombositopenia, ketidaknyamanan perut yang parah).

Operasi biasanya dilakukan pada fase terminal penyakit. Bersama dengan limpa, sejumlah besar sel tumor dikeluarkan dari tubuh, sehingga memudahkan perjalanan penyakit. Setelah operasi, efektivitas terapi obat biasanya meningkat.

Apa indikasi utama untuk operasi?

• Limpa pecah.
• Terancam pecahnya limpa.
• Peningkatan ukuran organ yang signifikan, yang menyebabkan ketidaknyamanan yang parah.

Membersihkan darah dari kelebihan leukosit (leukapheresis)

Pada tingkat leukosit yang tinggi (500,0 · 10 9 / L ke atas), leukapheresis dapat digunakan untuk mencegah komplikasi (edema retina, priapisme, mikrotrombosis).

Dengan berkembangnya krisis ledakan, pengobatannya akan sama seperti pada leukemia akut (lihat leukemia limfositik akut).

Leukositapheresis - prosedur perawatan yang mengingatkan pada plasmaferesis (pemurnian darah). Sejumlah darah diambil dari pasien dan melewati centrifuge, di mana ia dimurnikan dari sel tumor.

Pada fase penyakit apa leukocytapheresis dilakukan?
Sama seperti terapi radiasi, leukocytapheresis dilakukan selama stadium lanjut leukemia myeloid. Ini sering digunakan dalam kasus-kasus di mana tidak ada efek dari penggunaan obat-obatan. Terkadang leukocytapheresis melengkapi terapi obat.

Definisi. Leukemia mieloid kronis adalah penyakit mieloproliferatif dengan pembentukan klon sumsum tulang tumor dari sel-sel progenitor yang mampu berdiferensiasi menjadi granulosit dewasa dari seri yang didominasi neutrofilik.

ICD10: C92.1 - Leukemia mieloid kronis.

Etiologi. Faktor etiologi penyakit mungkin infeksi virus laten. Faktor pemicu yang mengungkapkan antigen virus laten dapat berupa radiasi pengion, efek toksik. Sebuah penyimpangan kromosom muncul - yang disebut kromosom Philadelphia. Ini adalah hasil translokasi timbal balik dari bagian lengan panjang kromosom 22 ke kromosom 9. Kromosom 9 berisi protoonkogen abl, dan kromosom 22 berisi protoonkogen c-sis, yang merupakan homolog seluler dari virus sarkoma monyet (gen pengubah virus), serta gen bcr. Kromosom Philadelphia muncul di semua sel darah dengan pengecualian makrofag dan limfosit T.

Patogenesis. Sebagai hasil dari pengaruh faktor etiologi dan pemicu, klon tumor dari sel progenitor muncul di sumsum tulang, yang mampu berdiferensiasi menjadi neutrofil dewasa. Klon tumor menyebar di sumsum tulang, menggantikan pertumbuhan hematopoietik normal.

Sejumlah besar neutrofil muncul dalam darah, sebanding dengan jumlah eritrosit - leukemia. Salah satu penyebab hiperleukositosis adalah penutupan gen bcr dan abl yang terkait dengan kromosom Philadelphia, yang menyebabkan keterlambatan penyelesaian akhir perkembangan neutrofil dengan ekspresi antigen apoptosis (kematian alami) pada membrannya. Makrofag limpa yang tetap harus mengenali antigen ini dan membuang sel-sel tua yang sudah usang dari darah.

Limpa tidak dapat mengatasi laju penghancuran neutrofil dari klon tumor, akibatnya splenomegali kompensasi terbentuk pada awalnya.

Sehubungan dengan metastasis, fokus hematopoiesis tumor muncul di kulit, jaringan dan organ lain. Infiltrasi leukemia pada limpa berkontribusi pada peningkatan lebih lanjut. Di limpa besar, eritrosit normal, leukosit, trombosit juga dihancurkan secara intensif. Ini adalah salah satu penyebab utama anemia hemolitik dan purpura trombositopenik.

Tumor mieloproliferatif, dalam proses perkembangan dan metastasisnya, mengalami mutasi dan berubah dari monoklonal menjadi multiklonal. Hal ini dibuktikan dengan munculnya sel-sel dalam darah dengan yang lain, selain kromosom Philadelphia, penyimpangan dalam kariotipe. Akibatnya, klon tumor sel blast yang tidak terkontrol terbentuk. Leukemia akut terjadi. Infiltrasi leukemia pada jantung, paru-paru, hati, ginjal, anemia progresif, trombositopenia tidak sesuai dengan kehidupan, dan pasien meninggal.

Gambaran klinis. Leukemia mieloid kronis melewati 3 tahap dalam perkembangan klinisnya: awal, jinak ekstensif (monoklonal) dan ganas terminal (poliklonal).

tahap awal sesuai dengan hiperplasia myeloid sumsum tulang dalam kombinasi dengan perubahan kecil dalam darah tepi tanpa tanda-tanda keracunan. Penyakit pada tahap ini tidak menunjukkan gejala klinis dan sering tidak disadari. Hanya dalam kasus-kasus tertentu pasien dapat merasakan nyeri tumpul, nyeri pada tulang, dan terkadang pada hipokondrium kiri. Leukemia myeloid kronis pada tahap awal dapat dikenali dengan deteksi tidak disengaja dari leukositosis "asimptomatik", diikuti dengan tusukan sternum.

Pemeriksaan objektif pada tahap awal dapat mengungkapkan sedikit peningkatan limpa.

Tahap yang diperluas sesuai dengan periode proliferasi tumor monoklonal dengan metastasis sedang (infiltrasi leukemia) di luar sumsum tulang. Hal ini ditandai dengan keluhan pasien tentang kelemahan umum yang progresif, berkeringat. Berat badan hilang. Ada kecenderungan untuk berlama-lama pilek. Terganggu oleh rasa sakit di tulang, di sisi kiri di area limpa, peningkatan di mana pasien memperhatikan diri mereka sendiri. Dalam beberapa kasus, kondisi subfebrile yang berkepanjangan mungkin terjadi.

Pemeriksaan objektif mengungkapkan splenomegali parah. Organ dapat menempati hingga setengah dari volume rongga perut. Limpa padat, tidak nyeri, dan dengan splenomegali yang sangat menonjol, ia sensitif. Dengan infark limpa, nyeri hebat tiba-tiba muncul di bagian kiri perut, suara gesekan peritoneum di atas zona infark, dan suhu tubuh naik.

Saat menekan tangan di tulang dada, pasien mungkin mengalami rasa sakit yang parah.

Dalam kebanyakan kasus, hepatomegali sedang ditemukan karena infiltrasi organ leukemia.

Gejala kerusakan organ lain mungkin muncul: tukak lambung dan tukak duodenum, distrofi miokard, radang selaput dada, pneumonia, infiltrasi leukemia dan/atau perdarahan di retina, ketidakteraturan menstruasi pada wanita.

Produksi asam urat yang berlebihan selama penghancuran inti neutrofil sering menyebabkan pembentukan batu urat di saluran kemih.

Tahap terminal sesuai dengan periode hiperplasia poliklonal sumsum tulang dengan beberapa metastasis dari berbagai klon tumor ke organ dan jaringan lain. Ini dibagi menjadi fase percepatan myeloproliferative dan krisis ledakan.

Fase percepatan mieloproliferatif dapat dicirikan sebagai eksaserbasi leukemia myeloid kronis. Semua gejala subjektif dan objektif penyakit diperparah. Terus-menerus khawatir tentang sakit parah pada tulang, persendian, di tulang belakang.

Sehubungan dengan infiltrasi leukemoid, terjadi kerusakan parah pada jantung, paru-paru, hati, ginjal.

Limpa yang membesar dapat menempati hingga 2/3 dari volume rongga perut. Leukemides muncul di kulit - bintik-bintik berwarna merah muda atau coklat, sedikit naik di atas permukaan kulit, padat, tidak nyeri. Ini adalah infiltrat tumor yang terdiri dari sel blast dan granulosit matang.

Pembesaran kelenjar getah bening terungkap, di mana tumor padat seperti sarkoma berkembang. Fokus pertumbuhan sarkoma dapat terjadi tidak hanya di kelenjar getah bening tetapi juga di organ lain, tulang, yang disertai dengan gejala klinis yang sesuai.

Ada kecenderungan perdarahan subkutan - purpura trombositopenik. Tanda-tanda anemia hemolitik muncul.

Sehubungan dengan peningkatan tajam kandungan leukosit dalam darah, seringkali melebihi level 1000 * 109 / l ("leukemia" yang sebenarnya), sindrom klinis hiperleukositosis dengan sesak napas, sianosis, kerusakan saraf pusat sistem, dimanifestasikan oleh gangguan mental, gangguan penglihatan akibat edema saraf optik.

Krisis ledakan adalah eksaserbasi paling tajam dari leukemia myeloid kronis dan, menurut data klinis dan laboratorium, adalah leukemia akut.

Pasien dalam kondisi serius, kelelahan, dengan kesulitan membalikkan badan di tempat tidur. Mereka khawatir tentang rasa sakit yang paling kuat di tulang, tulang belakang, demam yang melelahkan, keringat yang sangat deras. Kulit pucat kebiruan dengan memar multi-warna (purpura trombositopenik), lesi leukemid merah muda atau coklat. Ikterus sklera terlihat. Sindrom manis: dermatosis neutrofilik akut dengan demam tinggi. Dermatosis ditandai dengan benjolan yang menyakitkan, terkadang kelenjar besar di kulit wajah, lengan, batang tubuh.

Kelenjar getah bening perifer membesar, kepadatan berbatu. Limpa dan hati diperbesar ke ukuran maksimum yang mungkin.

Akibat infiltrasi leukemia, terjadi kerusakan parah pada jantung, ginjal, paru-paru dengan gejala gagal jantung, ginjal, paru-paru, yang menyebabkan kematian pada pasien.

Diagnostik.

Pada tahap awal penyakit:

Hitung darah lengkap: jumlah eritrosit dan hemoglobin normal atau sedikit berkurang. Leukositosis hingga 15-30 * 10 9 / l dengan pergeseran formula leukosit ke kiri ke mielosit dan promielosit. Basofilia, eosinofilia, trombositosis sedang dicatat.

Tes darah biokimia: peningkatan kadar asam urat.

Punctate sternum: peningkatan isi sel garis granulositik dengan dominasi bentuk muda. Jumlah ledakan tidak melebihi batas atas norma. Jumlah megakariosit meningkat.

Pada tahap penyakit yang diperluas:

Tes darah umum: kandungan eritrosit, hemoglobin sedikit berkurang, indikator warnanya sekitar satu. Retikulosit, eritrokariosit tunggal terdeteksi. Leukositosis dari 30 hingga 300 * 10 9 / l ke atas. Pergeseran tajam dari formula leukosit ke kiri ke myelocytes dan myeloblasts. Jumlah eosinofil dan basofil meningkat (asosiasi eosinofilik-basofilik). Mengurangi kandungan absolut limfosit. Trombositosis, mencapai 600-1000 * 10 9 / l.

Studi histokimia leukosit: dalam neutrofil, kandungan alkaline phosphatase berkurang tajam.

Tes darah biokimia: peningkatan kadar asam urat, kalsium, penurunan kolesterol, peningkatan aktivitas LDH. Tingkat bilirubin dapat meningkat karena hemolisis sel darah merah di limpa.

Punctate sternal: otak kaya akan sel. Jumlah sel garis granulosit meningkat secara signifikan. Ledakan tidak lebih dari 10%. Banyak megakariosit. Jumlah eritrokariosit cukup berkurang.

Analisis sitogenetik: kromosom Philadelphia terdeteksi dalam sel-sel myeloid darah, sumsum tulang, limpa. Penanda ini tidak ada pada limfosit T dan makrofag.

Pada tahap terminal penyakit dalam fase percepatan mieloproliferatif:

Hitung darah lengkap: penurunan yang signifikan dalam kandungan hemoglobin dan eritrosit dalam kombinasi dengan anisochromia, anisocytosis, poikilositosis. Retikulosit tunggal dapat dideteksi. Leukositosis neutrofilik, mencapai 500-1000 * 10 9 / l. Pergeseran tajam dari formula leukosit ke kiri ke ledakan. Jumlah ledakan bisa mencapai 15%, tetapi tidak ada celah leukemia. Kandungan basofil (hingga 20%) dan eosinofil meningkat tajam. Jumlah trombosit berkurang. Megatrombosit yang rusak secara fungsional, fragmen inti megakariosit terungkap.

Punctate sternum: kuman eritrosit ditekan lebih signifikan daripada pada tahap yang diperluas, kandungan sel myeloblastik, eosinofil, dan basofil meningkat. Penurunan jumlah megakariosit.

Analisis sitogenetik: penanda spesifik leukemia myeloid kronis, kromosom Philadelphia, terdeteksi dalam sel myeloid. Penyimpangan kromosom lain muncul, yang menunjukkan munculnya klon baru sel tumor.

Hasil pemeriksaan histokimia granulosit, parameter biokimia darah sama seperti pada stadium lanjut penyakit.

Pada tahap terminal penyakit dalam fase krisis ledakan:

Hitung darah lengkap: penurunan dalam kandungan eritrosit dan hemoglobin dengan tidak adanya retikulosit sama sekali. Leukositosis ringan atau leukopenia. Neutropenia. Kadang-kadang basofilia. Ada banyak ledakan (lebih dari 30%). Kegagalan leukemia: ada neutrofil matang dan ledakan di apusan, dan tidak ada bentuk pematangan perantara. Trombositopenia.

Sternal punctate: berkurangnya jumlah granulosit matang, sel-sel eritrosit dan garis megakariosit. Jumlah sel blast meningkat, termasuk yang abnormal dengan inti yang membesar dan cacat.

Sel-sel blast terdeteksi dalam preparat histologis leukemida kulit.

Kriteria umum untuk diagnosis klinis dan laboratorium leukemia myeloid kronis:

Leukositosis neutrofilik dalam darah tepi lebih dari 20 * 109 / l.

Kehadiran dalam formula leukosit dari proliferasi (mielosit, promielosit) dan granulosit yang matang (mielosit, metamielosit).

Asosiasi eosinofilik-basofilik.

Hiperplasia myeloid dari sumsum tulang.

Penurunan aktivitas alkaline phosphatase neutrofil.

Deteksi kromosom Philadelphia dalam sel darah.

Splenomegali.

Kriteria laboratorium Kaliniko untuk menilai kelompok risiko yang diperlukan untuk memilih taktik pengobatan yang optimal untuk leukemia myeloid kronis stadium lanjut.

Dalam darah tepi: leukositosis lebih dari 200 * 109 / l, ledakan kurang dari 3%, jumlah ledakan dan promyelocytes lebih dari 20%, basofil lebih dari 10%.

Trombositosis lebih dari 500 * 10 9 / l atau trombositopenia kurang dari 100 * 109 / l.

Hemoglobin kurang dari 90 g/l.

Splenomegali - kutub bawah limpa 10 cm di bawah lengkungan kosta kiri.

Hepatomegali - tepi anterior hati di bawah lengkungan kosta kanan sebesar 5 cm atau lebih.

Risiko rendah - salah satu tandanya. Risiko menengah - 2-3 tanda. Risiko tinggi - 4-5 tanda.

Perbedaan diagnosa. Ini dilakukan dengan reaksi leukemoid, leukemia akut. Perbedaan mendasar antara leukemia myeloid kronis dan penyakit serupa adalah deteksi dalam sel darah kromosom Philadelphia, penurunan kandungan alkaline phosphatase dalam neutrofil, dan asosiasi eosinofilik-basofilik.

Rencana survei.

Analisis darah umum.

Studi histokimia kandungan alkaline phosphatase dalam neutrofil.

Analisis sitogenetik dari kariotipe sel darah.

Tes darah biokimia: asam urat, kolesterol, kalsium, LDH, bilirubin.

Tusukan sternum dan / atau trepanobiopsi sayap iliaka.

Perlakuan. Dalam pengobatan pasien dengan leukemia myeloid kronis, metode berikut digunakan:

Terapi sitostatik.

Pengenalan alfa-2-interferon.

Sitoferesis.

Terapi radiasi.

Splenektomi.

Transplantasi sumsum tulang.

Terapi sitostatik dimulai pada stadium lanjut penyakit. Pada risiko rendah dan menengah, monoterapi dengan satu sitostatik digunakan. Pada risiko tinggi dan pada tahap akhir penyakit, polikemoterapi dengan beberapa sitostatika ditentukan.

Obat pilihan pertama dalam pengobatan leukemia myeloid kronis adalah hidroksiurea, yang memiliki kemampuan untuk menekan mitosis pada sel leukemia. Mulailah dengan 20-30 mg / kg / hari per os dalam satu dosis. Dosis disesuaikan setiap minggu tergantung pada perubahan gambaran darah.

Dengan tidak adanya efek, mielosan digunakan pada 2-4 mg per hari. Jika tingkat leukosit dalam darah tepi berkurang setengahnya, dosis obat juga dikurangi setengahnya. Ketika leukositosis turun menjadi 20 * 10 ^ 9 / L, myelosan dibatalkan untuk sementara. Kemudian mereka beralih ke dosis pemeliharaan 2 mg 1-2 kali seminggu.

Selain myelosan, myelobromol dapat digunakan pada 0,125-0,25 sekali sehari selama 3 minggu, kemudian perawatan pemeliharaan pada 0,125-0,25 setiap 5-7-10 hari sekali.

Polikemoterapi dapat dilakukan sesuai dengan program AVAMP, yang meliputi pengenalan cytosar, methotrexate, vincristine, 6-mercaptopurine, prednisolon. Ada skema lain untuk terapi multikomponen dengan sitostatika.

Penggunaan alfa-interferon (reaferon, intron A) dibenarkan oleh kemampuannya untuk merangsang kekebalan antitumor dan antivirus. Meskipun obat tersebut tidak memiliki efek sitostatik, obat tersebut masih berkontribusi terhadap leukopenia dan trombositopenia. Alpha-interferon diresepkan dalam bentuk suntikan subkutan 3-4 juta U / m 2 2 kali seminggu selama enam bulan.

Cytopheresis memungkinkan Anda untuk mengurangi kandungan leukosit dalam darah tepi. Indikasi langsung untuk metode ini adalah resistensi terhadap kemoterapi. Sitoferesis mendesak diperlukan pada pasien dengan hiperleukositosis dan sindrom hipertrombositosis dengan kerusakan dominan pada otak dan retina. Sesi cytopheresis dilakukan dari 4-5 kali seminggu hingga 4-5 kali sebulan.

Indikasi terapi radiasi lokal adalah splenomegali raksasa dengan perisplenitis, leukemid mirip tumor. Dosis paparan sinar gamma ke limpa adalah sekitar 1 Gray.

Splenektomi digunakan untuk mengancam pecahnya limpa, trombositopenia yang dalam, hemolisis eritrosit yang parah.

Transplantasi sumsum tulang memberikan hasil yang baik. Remisi lengkap dicapai pada 60% pasien yang menjalani prosedur ini.

Ramalan. Harapan hidup rata-rata pasien leukemia myeloid kronis dalam perjalanan alami tanpa pengobatan adalah 2-3,5 tahun. Penggunaan sitostatika meningkatkan harapan hidup menjadi 3,8-4,5 tahun. Perpanjangan harapan hidup pasien yang lebih signifikan dimungkinkan setelah transplantasi sumsum tulang.

Leukemia mieloid atau leukemia mieloid - penyakit tumor parah, yang mempengaruhi sumsum tulang manusia dan ditandai dengan penghancuran sel darah tertentu. Seiring waktu, mereka berhenti menjalankan fungsinya, yang memiliki efek sangat negatif pada kesehatan organ dalam dan bisa berakibat fatal.

Leukemia mieloid populer disebut leukemia, karena proses keganasan pada penyakit ini mempengaruhi sel punca sumsum tulang.

Mereka menghasilkan beberapa elemen darah sekaligus (leukosit, trombosit, eritrosit), dan dengan perkembangan proses patologis, sel-sel yang berubah secara patologis mulai tumbuh dan berkembang biak di dalam tubuh.

Mereka mengganggu pertumbuhan sel normal, dan setelah pertumbuhan sumsum tulang berhenti, elemen abnormal dengan aliran darah ditransfer ke semua organ.

Leukemia mieloid akut dan kronis

Penyakit ini biasanya dibagi menjadi: bentuk akut dan kronis, yang berbeda satu sama lain dalam karakteristik perjalanan klinis. Leukemia myeloid kronis berkembang agak lambat dan ditandai dengan pematangan leukosit dewasa yang tidak terkontrol, dan dalam bentuk akut, yang ditandai dengan perjalanan cepat, sel-sel imatur berkembang biak di dalam tubuh. Tidak seperti penyakit lain, leukemia myeloid akut tidak pernah menjadi kronis, dan yang terakhir, pada gilirannya, tidak pernah memburuk.

Diagnostik

Untuk membuat diagnosis leukemia myeloid, pasien harus lulus tes darah dan menjalani metode diagnostik instrumental.

1. Hitung darah lengkap. Pada leukemia myeloid akut atau kronis, gambaran darah dalam analisis umum akan terlihat seperti ini: LED dan jumlah leukosit masing-masing meningkat menjadi 40 dan 20-500 * 109 / l, dan tingkat eritrosit dan hemoglobin menurun, yang menunjukkan perkembangan anemia, dan dalam formula darah konsentrasi basofil meningkat menjadi 1%, eosinofil - hingga 5%, dan pergeseran ke kiri juga diamati.
2. Kimia darah. Dalam analisis biokimia darah pada leukemia myeloid, perhatian utama diberikan pada tes hati (AST dan ALT), alkaline phosphatase, bilirubin, yang memungkinkan penilaian fungsi ginjal dan hati, serta indikator albumin dan glukosa yang terlibat dalam proses metabolisme. Tes fungsi hati, bilirubin pada pasien biasanya meningkat (terutama pada stadium lanjut penyakit), dan konsentrasi glukosa dan albumin menurun.
3. Biopsi dan aspirasi sumsum tulang. Metode pengumpulan sampel sumsum tulang untuk pemeriksaan selanjutnya, yang memungkinkan Anda menilai bentuk, jumlah, dan ukuran elemen darah. Dengan leukemia myeloid, ada peningkatan garis keturunan granulositik, adanya leukosit pada semua tahap perkembangan, dan tidak hanya yang matang, seperti pada orang sehat. Dalam analisis, sering terjadi peningkatan jumlah sel progenitor trombosit (megakariosit), peningkatan basofil dan eosinofil, serta jumlah bentuk sel yang belum matang (blas), yang tergantung pada stadium penyakit. Leukemia akut dikatakan ketika jumlahnya meningkat sebesar 20%, dan diagnosis "leukemia kronis" dibuat ketika tingkat leukosit meningkat menjadi 17 unit ke atas.
4. Penelitian sitogenetik. Teknik ini didasarkan pada studi gen dan set kromosom pasien. Leukemia myeloid kronis ditandai dengan adanya apa yang disebut kromosom Philadelphia (Kromosom Ph), yang dianggap sebagai penyebab utama proses keganasan.
5. Hibridisasi in situ (FISH). Ini memungkinkan Anda untuk mendeteksi sel-sel dengan translokasi BCR-ABL dalam tubuh, yang bertanggung jawab atas produksi jumlah tirosin kinase (protein khusus) berlebih - di bawah pengaruhnya, mekanisme pembelahan sel yang tidak terkendali dipicu.
6. PCR. Seperti metode hibridisasi, diagnostik reaksi berantai polimerase ditujukan untuk mengidentifikasi gen BCR-ABL1, yang menyebabkan kanker darah. Analisis membutuhkan sumsum tulang atau darah vena pasien, dan jika gen ditemukan bahkan dalam jumlah minimal, diagnosis leukemia myeloid kronis dikonfirmasi.
7. Metode diagnostik instrumental (CT, ultrasound, MRI) diresepkan untuk pasien untuk menilai keadaan organ dalam, otak, dan tulang.

Jika kita berbicara tentang fitur geografis penyebaran patologi, maka sebagian besar pasien tinggal di Eropa, Amerika Utara dan Oseania, apalagi di Asia dan Amerika Latin.

Tonton video tentang leukemia myeloid kronis

Kelompok risiko termasuk pria lanjut usia, serta orang-orang yang sebelumnya pernah terpapar radiasi.

Penyebab

Etiologi yang tepat dari leukemia myeloid kronis tidak diklarifikasi, tetapi para ilmuwan telah menemukan bahwa faktor-faktor berikut mempengaruhi perkembangan penyakit:

• riwayat keluarga yang terbebani (adanya mutasi kromosom genetik - misalnya, sindrom Down, atau kasus kanker darah dalam keluarga);
• paparan radiasi pengion, bahan kimia berbahaya, serta penggunaan obat antikanker dalam jangka panjang;
• penyakit pada sistem hematopoietik, terutama kanker;
• beberapa infeksi virus.

Lebih-lebih lagi, dampak negatif pada keadaan sistem hematopoietik memiliki penyalahgunaan alkohol dan kecanduan nikotin.

Gejala dan stadium

Pada tahap awal leukemia myeloid, gejalanya mungkin tidak terlihat oleh pasien, tetapi seiring berkembangnya proses tumor, gejala tersebut menjadi lebih jelas, dan parameter laboratorium berubah. Klasifikasi leukemia myeloid kronis membedakan tiga tahap perjalanan klinis penyakit: kronis, akselerasi dan terminal.

1. Tahap kronis. Ini tidak menunjukkan gejala, dan satu-satunya manifestasi penyakit ini mungkin sedikit kelemahan dan kelemahan, yang dirasakan oleh pasien sebagai manifestasi dari terlalu banyak bekerja. Setelah beberapa saat, pasien mulai kehilangan berat badan, menderita kurang nafsu makan dan nyeri di perut kiri, di daerah limpa. Gangguan penglihatan, sesak napas, perdarahan dengan etiologi yang tidak dapat dijelaskan dapat ditambahkan ke daftar gejala.
2. Tahap akselerasi, atau stadium lanjut leukemia myeloid kronis. Tahap ini ditandai dengan peningkatan gejala, demam parah, menggigil, penurunan berat badan, dan nyeri hebat di hipokondrium kiri. Limpa membesar sedemikian rupa sehingga dapat dirasakan dengan palpasi, kerja sistem kardiovaskular memburuk, yang menyebabkan serangan aritmia dan takikardia.

Setelah tahap yang diperluas, tahap penyakit yang paling berbahaya terjadi - tahap terminal, atau krisis ledakan.

Krisis ledakan pada leukemia myeloid kronis

Krisis ledakan pada pasien dengan leukemia myeloid kronis terjadi segera setelah tahap yang diperluas, dan fitur utamanya adalah peningkatan yang signifikan dalam jumlah ledakan di sumsum tulang (lebih dari 30%). Hal ini disertai dengan nyeri tulang yang parah, berat badan terus menurun, dan demam serta rasa tidak nyaman di daerah limpa tetap ada. Pasien rentan terhadap semua jenis penyakit menular karena penurunan kekebalan, memar dan memar muncul di tubuhnya, yang menunjukkan penurunan jumlah trombosit.

Krisis blast pada leukemia myeloid kronis dibagi menjadi beberapa jenis: limfoblastik (limfoid) dan myeloid, yang terjadi masing-masing pada 65 dan 25% kasus. 10% lainnya dicatat oleh varietas yang paling langka, krisis eritroblastik.

2431 0

Leukemia mieloid kronis (CML) adalah penyakit klon neoplastik dari sel induk hematopoietik multipoten dengan keterlibatan dominan dari garis sel granulositik.

Penyakit ini pertama kali dijelaskan oleh R. Virkhov pada pertengahan abad ke-19 dengan nama "leukemia limpa". CML menyumbang sekitar 20% dari semua leukemia di Eropa.

Paling sering, orang paruh baya dan lanjut usia dengan usia rata-rata sekitar 50 tahun jatuh sakit, meskipun CML dapat berkembang pada usia berapa pun.

Tidak ada ketergantungan dalam kejadian jenis kelamin dan etnis.

Etiologi CML tidak diketahui. Di antara orang-orang yang selamat dari bom atom di Jepang, peningkatan insiden CML diamati setelah periode laten tiga tahun, dengan puncaknya pada 7 tahun. Pada sekelompok pasien di Inggris yang menerima terapi radiasi untuk ankylosing spondylitis, terjadi peningkatan insiden leukemia myeloid kronis setelah periode laten 13 tahun.

Secara umum, kurang dari 5% pasien CML memiliki riwayat paparan radiasi pengion. Kontak dengan agen myelotoxic terdeteksi dalam kasus yang terisolasi. Meskipun telah terjadi peningkatan frekuensi ekspresi antigen HLA-Cw3 ​​dan HLA-Cw4 pada CML, tidak ada laporan CML familial. Insiden CML adalah 1,5 per 100.000 penduduk.

Pada tahun 1960, G.Nowell dan D.Hungerford menemukan pada pasien CML pemendekan lengan panjang satu kromosom (Xp), seperti yang mereka yakini, dari pasangan ke-21. Kromosom ini diberi nama oleh mereka Philadelphia, atau Ph-kromosom.

Namun, pada tahun 1970 T. Caspersson et al. menemukan bahwa pada leukemia myeloid kronis, ada penghapusan salah satu pasangan Chp ke-22. Pada tahun 1973, J. Rowley menunjukkan bahwa pembentukan kromosom Ph disebabkan oleh translokasi resiprokal (saling mentransfer sebagian materi genetik) antara Xp9 dan Xp22. Kromosom ini berubah dari pasangan ke-22 dengan lengan panjang yang lebih pendek dan ditetapkan sebagai kromosom Ph.

Pada periode awal studi sitogenetik CML, dua varian dijelaskan - Ph + dan Ph-. Namun, sekarang harus diakui bahwa Ph-CML tidak ada, dan kasus yang dijelaskan mungkin terkait dengan kondisi myelodysplastic. Kromosom Ph, t (9; 22) (q34; q11) ditemukan pada 95-100% pasien dengan CML.

Dalam kasus lain, opsi translokasi berikut dimungkinkan:

Translokasi kompleks yang melibatkan Chp9, 22 dan setiap kromosom ketiga,
- translokasi bertopeng dengan perubahan molekul yang sama, tetapi tidak terdeteksi dengan metode sitogenetik konvensional,
- kehadiran t (9; 22) tanpa mentransfer bagian Xp22 ke Xp9.

Jadi, pada semua kasus CML, terdapat perubahan pada Chp9 dan Chp22 dengan penataan ulang gen yang sama di wilayah tertentu Chp22 (2).

Di lengan panjang Xp9 (q34) adalah protoonkogen ABL (Abelson), yang mengkode melalui sintesis mRNA spesifik pembentukan protein p145 milik keluarga tirosin kinase (TC)- enzim yang mengkatalisis proses fosforilasi asam amino dalam siklus sel. Di lengan panjang Xp22 (q 11) adalah M-BCR (wilayah cluster breakpoint utama).

Gen yang terletak di daerah ini disebut sebagai gen BCR. Ini mengkodekan produksi protein p160BCR, yang terlibat dalam regulasi beberapa fungsi neutrofil. Sebagai hasil dari translokasi t (9; 22) (q34; q11), protoonkogen c-acr dipindahkan ke daerah bcr dari Xp22.

Biasanya, pemutusan gen BCR terjadi antara ekson b2 dan b3 atau ekson b3 dan b4, dan ekson 2 dari gen ABL bergabung dengan sisa bagian gen BCR pada Xp22 (dengan ekson b2 atau b3). Akibatnya, gen BCR-ABL chimeric terbentuk, mengkodekan 8,5 kb . abnormal asam ribonukleat (mRNA), yang menghasilkan protein fusi p210BCR-ABL, yang memiliki aktivitas tirosin kinase.

Terkadang breakpoint gen BCR terletak di m-BCR (wilayah cluster breakpoint minor), sedangkan produksi gen chimeric adalah 7,5 kb mRNA yang mengkode protein p190BCR-ABL. Jenis translokasi ini dikaitkan dengan keterlibatan sel-sel garis keturunan limfoid dalam proses dan sering menyebabkan perkembangan Ph + leukemia limfoblastik akut (SEMUA).

Karena aktivasi gen ABL, yang muncul dari fusinya dengan gen BCR, protein p210BCR-ABL memiliki aktivitas tirosin kinase yang secara signifikan lebih menonjol daripada prototipe p145ABL yang normal. MCs memfosforilasi tirosin dalam protein yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, termasuk sel hematopoietik.

Mutasi tirosin kinase dengan peningkatan aktivitasnya menyebabkan fosforilasi tirosin yang tidak diatur dan, karenanya, mengganggu proses pertumbuhan dan diferensiasi sel. Namun, ini bukan satu-satunya dan bukan mekanisme utama dalam patogenesis gejala CML.

Efek biologis gen BCR-ABL chimeric direduksi menjadi gangguan utama berikut dalam aktivitas vital sel:

Peningkatan aktivitas mitogenik karena peningkatan transmisi sinyal proliferasi dengan mengaktifkan reseptor sel hematopoietik karena peningkatan fosforilasi. Ini tidak hanya meningkatkan proliferasi, terlepas dari pengaruh regulasi faktor pertumbuhan, tetapi juga mengganggu diferensiasi sel progenitor;

Gangguan adhesi sel ke stroma, yang menyebabkan penurunan waktu interaksi antara stroma / sel hematopoietik. Akibat dari hal ini adalah terganggunya urutan normal proliferasi/maturasi, oleh karena itu sel-sel progenitor lebih lama berada pada fase proliferasi progenitor akhir sebelum berdiferensiasi. Hal ini menyebabkan peningkatan waktu proliferasi dan sirkulasi sel progenitor dan munculnya fokus hematopoiesis ekstrameduler;

Penghambatan apoptosis karena efek protektif dari protein p210 dan aktivasi gen MYC, yang merupakan penghambat apoptosis, serta karena ekspresi berlebih dari gen BCL-2. Akibatnya, leukosit dalam CML hidup lebih lama dari sel normal. Ciri khas protein p210BCR-ABL adalah kemampuan untuk autofosforilasi, yang mengarah ke aktivitas sel otonom dan kemandiriannya yang hampir lengkap dari mekanisme pengaturan eksternal;

Munculnya genom sel yang tidak stabil karena penurunan fungsi gen ABL, karena penghapusannya menurunkan perannya sebagai penekan tumor. Akibatnya, proliferasi sel tidak berhenti. Selain itu, dalam proses proliferasi, onkogen seluler lainnya diaktifkan, yang mengarah pada peningkatan proliferasi sel lebih lanjut.

Jadi, peningkatan aktivitas proliferasi, penurunan sensitivitas terhadap apoptosis, gangguan proses diferensiasi, peningkatan kemampuan sel progenitor hematopoietik yang belum matang untuk keluar dari sumsum tulang ke dalam darah perifer adalah karakteristik utama sel leukemia pada leukemia myeloid kronis.

Leukemia myeloid kronis: fase perkembangan, kriteria untuk kelompok risiko

Dalam perkembangannya, CML melewati tiga fase: fase kronis (CP), fase percepatan (PA) dan fase krisis ledakan (BC).

Fase kronis (CP) penyakit dalam banyak kasus hampir atau sepenuhnya tanpa gejala. Keluhan peningkatan kelelahan, kelemahan, kadang-kadang berat di epigastrium. Pada pemeriksaan, pembesaran limpa dan, sangat jarang, hati dapat dideteksi.

Gambaran klinis dan hematologis mungkin asimtomatik, jumlah leukosit dan trombosit mungkin normal atau sedikit meningkat; dalam formula leukosit, pergeseran kiri sedang dapat diamati - metamielosit tunggal dan mielosit, terkadang sedikit peningkatan jumlah basofil. Pemeriksaan sitologi hanya mengungkapkan kromosom Ph tanpa perubahan tambahan dari kromosom lain.

Pada fase akselerasi, pasien mencatat peningkatan kelelahan saat melakukan pekerjaan biasa, ketidaknyamanan di hipokondrium kiri; penurunan berat badan, peningkatan suhu tubuh secara berkala "tidak termotivasi" mencerminkan adanya hiperkatabolisme. Sebagai aturan, peningkatan limpa ditentukan dan pada 20-40% kasus - peningkatan hati.

Tanda utama transisi penyakit ke FA adalah perubahan dalam tes darah: leukositosis yang tidak terkontrol oleh obat sitostatik meningkat dengan dominasi kuantitatif bentuk leukosit yang belum matang, jumlah basofil meningkat, dan lebih jarang jumlah eosinofil atau monosit meningkat.

Jumlah trombosit dapat meningkat dengan perkembangan komplikasi trombotik pada awal FA diikuti dengan perkembangan trombositopenia dengan manifestasi sindrom hemoragik tipe petechial-spotty. Di sumsum tulang di FA, ada sedikit peningkatan jumlah sel blast (biasanya kurang dari 20%) dan peningkatan kandungan promyelocytes dan myelocytes. Dalam studi sitogenetik di FA, selain adanya kromosom Ph, perubahan tambahan pada kromosom lain dapat dideteksi, yang menunjukkan munculnya klon sel yang lebih ganas.

Pada fase krisis ledakan, kelemahan umum yang tajam muncul, ossalgia yang diucapkan karena infiltrasi subperiosteal dengan sel-sel ledakan, demam berkala, berkeringat, dan penurunan berat badan yang nyata. Hepatosplenomegali meningkat. Sebagai aturan, ada diatesis hemoragik yang diucapkan. Manifestasi hematologi ditandai dengan peningkatan jumlah sel blast dalam darah tepi dan/atau sumsum tulang di atas 20% dengan jumlah leukosit yang bervariasi.

Varian CD yang berlaku adalah varian myeloblastik - sekitar 50% dari semua kasus; varian limfoblastik dan tidak berdiferensiasi - masing-masing sekitar 25% kasus. CD limfoblastik sangat ganas, yang dikaitkan dengan perubahan klon ledakan dan, oleh karena itu, dengan resistensi terhadap terapi.

Kadang-kadang CD ditandai dengan peningkatan tajam jumlah basofil dengan berbagai tingkat kematangan dalam darah perifer dan sumsum tulang tanpa sejumlah besar sel blast. Dalam beberapa kasus, basofilia digantikan oleh monositosis.

Anemia normokromik dan trombositopenia dengan berbagai tingkat keparahan, normoblastosis dan fragmen megakariosit dalam apusan darah biasanya dicatat. Pada sekitar 10-15% pasien dalam fase CD, infiltrat ledakan ekstrameduler muncul.

Lebih jarang, ada lesi pada sistem saraf pusat dengan gejala neuroleukemia atau kerusakan saraf perifer. Beberapa pasien CD memiliki leukemida kulit atau priapismus sebagai akibat dari leukostasis dan infiltrasi leukemia pada korpus kavernosum. Perlu dicatat bahwa dalam beberapa kasus, dengan adanya fokus ekstrameduler dari infiltrasi ledakan, gambaran darah tepi dan sumsum tulang mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda transisi CML ke fase CD.

Menurut klasifikasi WHO (2002), kriteria berikut dibedakan untuk FA dan CD.

Fase akselerasi dengan adanya satu atau lebih tanda:

Ledakan 10-19% dalam darah tepi atau sumsum tulang,
- basofil kurang dari 20% dalam darah tepi,
- trombositopenia persisten (kurang dari 100.0x10 9 / l) atau trombositosis persisten lebih dari 1000,0x10 9 / l, meskipun terapi berkelanjutan,
- peningkatan ukuran limpa dan peningkatan kadar leukosit, meskipun terapi sedang berlangsung,
- data sitogenetik yang mendukung evolusi klon (selain kelainan sitogenetik yang diidentifikasi selama penegakan diagnosis CP CML),
- proliferasi megakariositik dalam bentuk kelompok dalam kombinasi dengan retikulin signifikan dan fibrosis kolagen dan / atau displasia granulositik berat.

Fase krisis listrik dengan satu atau lebih tanda:

Ledakan 20% atau lebih dalam darah tepi atau sumsum tulang,
- Proliferasi blas ekstrameduler,
- akumulasi besar atau kelompok ledakan di sumsum tulang dengan trepanobiopsi.

Fase kronis CML ditetapkan tanpa adanya kriteria untuk fase FA dan CD.

Splenomegali dan hepatomegali dengan ukuran berapa pun bukan merupakan tanda FA dan BCML.

Penting untuk menentukan tidak hanya fase CML, tetapi juga kelompok risiko perkembangan penyakit pada awal penyakit, dengan mempertimbangkan data pemeriksaan awal pasien. J.E.Sokal dkk. pada tahun 1987, model prognostik diusulkan, dengan mempertimbangkan empat tanda: usia pasien pada saat diagnosis, ukuran limpa, jumlah trombosit dan jumlah sel darah merah. Model ini paling luas dan digunakan di sebagian besar penelitian.

Perhitungan indeks prediktif dilakukan sesuai dengan rumus:

Indeks sokal = exp (0,0116 (usia - 43,4) + 0,0345 (ukuran limpa - 7,51) + 0,188 [(jumlah trombosit: 700) 2 - 0,563] + 0,0887 (jumlah ledakan dalam darah - 2,10)).

Exp (eksponen) -2,718 dipangkatkan dengan angka yang muncul dalam kurung kurawal.

Dengan indeks kurang dari 0,8 - kelompok berisiko rendah; dengan indeks 0,8-1,2 - sekelompok risiko rata-rata; dengan indeks lebih dari 1,2 - kelompok berisiko tinggi.

Metode untuk diagnosis leukemia myeloid kronis

Diagnosis banding CML harus dilakukan dengan reaksi leukemoid tipe myeloid dan dengan penyakit yang mewakili neoplasma mieloproliferatif kronis.

Metode wajib untuk memeriksa pasien untuk menegakkan diagnosis CML meliputi:

Pemeriksaan morfologi darah tepi dengan perhitungan rumus leukosit dan jumlah trombosit,
- pemeriksaan morfologi belang-belang sumsum tulang,

Karena satu-satunya kriteria yang dapat diandalkan untuk diagnosis leukemia myeloid kronis adalah adanya kromosom Ph, studi sitogenetik sumsum tulang dengan analisis setidaknya 20 pelat metafase diperlukan; jika jawabannya negatif - tidak adanya t (9; 22) (q34; q11) - dengan kemungkinan diagnosis CML yang tinggi, perlu menggunakan teknik genetik molekuler-FISH (fluorescence in situ hybridization) atau reaksi berantai polimerase (PCR),
- palpasi dan ultrasonografi-penentuan ukuran limpa, hati, kelenjar getah bening. Karena splenomegali atau hepatomegali dengan ukuran berapa pun bukanlah kriteria untuk fase FA atau CD, kerusakan spesifik pada organ dan jaringan lain harus dianggap sebagai tanda transformasi penyakit menjadi CD.

Pengetikan HLA untuk kandidat potensial untuk transplantasi sel induk hematopoietik alogenik (allo-HSCT) diindikasikan untuk pasien dengan CML di FA dan CD yang tidak memiliki kontraindikasi untuk penggunaan metode pengobatan ini,
- untuk pasien dalam fase CD CML, pemeriksaan sitokimia dan imunofenotipe ditunjukkan untuk menentukan jenis ledakan.

Metode survei opsional meliputi:

Trepanobiopsi untuk menilai keberadaan dan luasnya fibrosis di sumsum tulang,
- metode pemeriksaan instrumental - pemeriksaan ultrasonografi (USG), pencitraan resonansi magnetik (MRI), pungsi lumbal untuk menentukan adanya fokus ekstrameduler hematopoiesis,
- sebelum memulai terapi inhibitor tirosin kinase (TKI) disarankan untuk melakukan PCR untuk mengetahui tingkat awal ekspresi gen BCR-ABL.

Terapi leukemia myeloid kronis

Selama beberapa dekade, terapi CML tetap bersifat paliatif. Perlakuan hidroksiurea (HU), busulfan (mielosan, mileran) meningkatkan kualitas hidup pasien, tetapi tidak meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Terapi standar untuk Ph + CML, yang direkomendasikan oleh para ahli American Hematological Society pada tahun 1998, termasuk HU, interferon rekombinan a (rINF) tanpa atau dalam kombinasi dengan sitosar dosis rendah (LDAC), ITK (inhibitor tirosin kinase) - imatinib mesylate dan allo-HSCT. Kombinasi rINF + LDAC ditemukan lebih unggul dari HU; keuntungan penggunaan IM dengan dosis 400 mg/hari dibandingkan dengan rINF + LDAC.

Allo-HSCT standar menyebabkan remisi atau pemulihan molekuler jangka panjang pada 50% pasien, dengan perbedaan yang signifikan ketika mempertimbangkan kelompok risiko. Di negara-negara di mana terapi TKI tersedia dan allo-HSCT sedang dilakukan, kedua strategi ini tidak saling eksklusif, meskipun setelah pengenalan TKI ke dalam praktik klinis, telah terjadi penurunan yang nyata dalam jumlah tahunan allo-HSCT di 7 tahun terakhir.

Efektivitas terapi ditentukan oleh kriteria berikut:

1. Adanya remisi hematologi: data tes darah:

- remisi klinis dan hematologis lengkap (CHR):
- trombosit di bawah 450,0x10%,
- leukosit di bawah 10,0x10%,
- blas pada leukogram kurang dari 5%, tidak ada granulosit yang imatur.

2. Kehadiran remisi sitogenetik: adanya kromosom Ph:

Penuh - 0%,
- sebagian - 1-35%,
- kecil - 36-65%,
- minimal - 66-95%.

3. Adanya remisi molekuler: adanya transkrip BCR-ABL:

Lengkap - transkrip tidak ditentukan,
- besar - 0,1%.

Sitogenetik lengkap (CCyR) dan remisi sitogenetik parsial (PCyR) dalam kombinasi dapat dilihat sebagai remisi sitogenetik besar (MCyR). Remisi Molekuler Besar (MMolR) adalah setara dengan pengurangan 1000 kali lipat dari baseline 100%.

Remisi Molekuler Lengkap (CMolR) dipastikan jika transkrip BCR-ABL tidak terdeteksi oleh RQ-PCR (real-time kuantitatif polymerase chain reaction).

Pilihan pengobatan untuk leukemia myeloid kronis

Saat ini, penggunaan hidroksiurea (HU) dapat direkomendasikan:

Untuk mencapai sitoreduksi,
- selama kehamilan untuk mempertahankan respon hematologi,
- dalam kasus resistensi dan/atau intoleransi terhadap obat interferon atau TKI,
- jika tidak mungkin melakukan allo-HSCT,
- jika tidak mungkin untuk menyediakan pasien dengan CML dengan jumlah ITC yang cukup.

Biasanya, terapi HU terdiri dari meresepkan obat ini dengan dosis 2-3,0 gram per hari dalam kombinasi dengan allopurinol dengan dosis harian 600-800 mg dengan hidrasi yang cukup. Dosis disesuaikan tergantung pada tingkat penurunan tingkat leukosit, ketika turun di bawah 10,0x10 9 / l, mereka beralih ke dosis pemeliharaan - 0,5 g / hari dengan atau tanpa allopurinol. Diinginkan untuk mempertahankan jumlah leukosit pada tingkat yang tidak lebih tinggi dari 6-8.0x10 9 / l.

Dalam kasus penurunan jumlah leukosit di bawah 3,0x10 9 / l, obat dihentikan sementara. Obat ini ditoleransi dengan baik, tetapi dengan penggunaan jangka panjang, tukak lambung dapat terbentuk.

Pengenalan obat rINF ke dalam praktik memungkinkan untuk mendapatkan pada beberapa pasien CML tidak hanya klinis dan hematologis jangka panjang, tetapi juga remisi sitogenetik, meskipun frekuensinya respon sitogenetik lengkap (CCyR) rendah - 1015%. Kombinasi obat rINF + LDAC sedikit meningkatkan kejadian CCyR (25-30%), namun, cepat atau lambat, hampir semua pasien dalam kelompok ini mengalami kemajuan penyakit.

terapi RINF

Awalnya, pasien diberi resep HU untuk mengurangi jumlah leukosit menjadi 10,0x10 9 / l, setelah itu rINF diresepkan dengan dosis berikut:

Minggu pertama: 3 juta U / m2 subkutan setiap hari,
- Minggu ke-2 dan ke-3: 5 juta U / m secara subkutan setiap hari,
- di masa depan, obat ini diresepkan dengan dosis 5 juta IU / m subkutan setiap hari atau 3 kali seminggu.

Obat tersebut dapat menyebabkan reaksi alergi, demam, gatal-gatal pada kulit, nyeri otot (biasanya pada awal penggunaan). Terapi biasanya berlangsung selama 2 tahun, kemudian ada penarikan dari kontrol obat.

Dengan kombinasi rINF + LDAC (sitosar dengan dosis 20 g / m2 subkutan 2 kali sehari selama 10 hari setiap bulan), respons sitogenetik lebih tinggi daripada dengan rINF saja, tetapi tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Perbandingan hasil penggunaan rINF pada dosis 3 juta U/m3 3 kali seminggu dan pada dosis 5 juta U/m3 setiap hari menunjukkan bahwa dosis kecil sama efisiensinya dengan dosis tinggi, tetapi lebih baik ditoleransi. Namun, pada semua pasien yang menjalani terapi tersebut, keberadaan penyakit residual minimal ditentukan, yang menunjukkan keniscayaan kekambuhan.

Dalam praktik klinis rutin, penggunaan MI secara berurutan atau gabungan atau TKI baru dengan obat rINF belum direkomendasikan, karena hasil uji klinis yang sedang berlangsung tidak diketahui. Saat ini, penggunaan rINF dapat direkomendasikan dalam kasus yang sama di mana terapi hidroksiurea direkomendasikan.

Allo-HSCT sebagai terapi lini pertama dengan adanya donor yang kompatibel dengan HLA, serta usia pasien di bawah 50-55 tahun, telah menjadi rekomendasi standar untuk pasien yang awalnya didiagnosis CML sejak awal 90-an abad ke-20. . Allo-HSCT dianggap sebagai satu-satunya metode yang mampu sepenuhnya menghilangkan klon sel leukemia dari tubuh.

Namun, ada beberapa masalah yang membatasi penggunaannya secara luas pada pasien CML:

Prevalensi pada populasi penderita CML pada kelompok umur 50-60 tahun,
- ketidakmampuan sebagian besar pasien untuk menemukan donor terkait atau tidak terkait yang kompatibel dengan HLA,
- kematian hingga 20% pada periode awal pasca-transplantasi akibat komplikasi polikemoterapi (PCT) atau graft versus host reaction (GVHD).

Di FA, keputusan untuk melakukan allo-TGSC harus dibuat dengan mempertimbangkan data berikut:

Penilaian risiko perkembangan leukemia myeloid kronis (menurut indeks Sokal),
- penentuan efisiensi ITC dengan mempertimbangkan data sitogenetika dan PCR,
- penilaian risiko transplantasi dan komplikasi pasca transplantasi,
- ketersediaan donor yang tersedia.

Menurut rekomendasi EBMT, di CML, allo-HSCT di CP, di FA, atau di akhir CP diindikasikan dari donor kompatibel terkait atau tidak terkait, tidak ditunjukkan dari donor tidak kompatibel yang tidak terkait; masalah melakukan auto-TGSK sedang dalam pengembangan. Pada fase CD, allo- atau auto-HSCT tidak diindikasikan.

Jika keputusan dibuat untuk melakukan allo-HSCT, muncul pertanyaan tentang rejimen pengkondisian mana yang ditawarkan kepada pasien: myeloablative atau nonmyeloablative. Salah satu regimen myeloablative untuk melakukan allo-HSCT pada pasien CML adalah BuCy: busulfan dengan dosis 4 mg/kg BB per hari dan cyclophosphamide 30 mg/kg BB per hari selama 4 hari sebelum allo-HSCT.

Regimen Bu-Flu-ATG non-myeloablative (direduksi) terdiri dari pemberian tunggal kombinasi busulfan dengan dosis 8 mg / kg berat badan, fludarabine 150 mg / m2, dan globulin antitimosit kelinci dengan dosis 40 mg . Namun, karena kurangnya uji coba secara acak, opsi ini tidak direkomendasikan sebagai standar perawatan.

Kesadaran akan peran aktivitas tirosin kinase (TCA) Protein BCR-ABL dalam proses mieloproliferasi menyebabkan sintesis serangkaian obat baru yang menargetkan protein yang dikodekan oleh BCR-ABL. Penghambatan TCA menyebabkan gangguan sinyal yang mengontrol fenotipe leukemia. Yang pertama dari penghambat TCA, imatinib mesylate (IM), memiliki aktivitas biokimia yang tinggi dan relatif spesifik dalam CML, yang menyebabkan pengenalannya yang cepat ke dalam praktik klinis.

Dengan munculnya ITK, indikasi untuk allo-HSCT telah berubah secara dramatis. Pada CP CML awal, allo-HSCT diindikasikan dalam perkembangan resistensi atau intoleransi terhadap TKI, oleh karena itu, penerapannya pada pasien dewasa sebagai terapi lini pertama saat ini tidak direkomendasikan.

Namun, ada dua pengecualian untuk aturan ini:

Dalam praktik pediatrik, lebih baik menggunakan allo-HSCT sebagai terapi utama dengan adanya donor terkait yang kompatibel dengan HLA,
- jika biaya pengobatan yang diusulkan untuk TKI secara signifikan melebihi biaya allo-HSCT.

Secara umum, terapi awal untuk MI direkomendasikan untuk sebagian besar pasien dengan CML pada CP, jika memungkinkan.

Imatinib mesilat (IM)- Gleevec, yang merupakan penghambat tirosin kinase, digunakan di klinik pada tahun 1995. IM (2-fenilaminopirimidin) secara efektif memblokir aktivitas kinase protein BCR-ABL dan dapat memblokir protein lain dengan aktivitas protein kinase yang diperlukan untuk kelangsungan hidup sel normal.

Penelitian telah menunjukkan bahwa MI secara selektif menghambat proliferasi sel pada leukemia myeloid kronis. Obat ini sebagian besar dieliminasi oleh hati, penurunan 50% dalam konsentrasi plasma adalah sekitar 18 jam. Dosis awal obat yang direkomendasikan adalah 400 mg / hari, yang memungkinkan Anda untuk mencapai Premisi klinis dan hematologis lengkap (CHR) pada 95% dan CCyR pada 76% kasus. Pada kelompok pasien dengan CCyR remisi molekul besar (MMolR) ditentukan hanya pada 57% kasus.

Penggunaan MI pada CP "terlambat" dengan dosis yang sama memungkinkan pencapaian CCyR pada 41-64% dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan pada 69% pasien. Ketika MI digunakan dalam FA dengan dosis 600 mg / hari, CHR dicapai pada 37%, CCyR pada 19% kasus, dan PFS tiga tahun pada 40% pasien. Saat menggunakan MI dengan dosis yang sama pada BC CML, CHR dicapai pada 25%, PFS kurang dari 10 bulan, kelangsungan hidup secara keseluruhan selama 3 tahun - pada 7% kasus.

Karena kejadian CCyR sangat tinggi pada pasien yang dirawat karena MI, pengukuran tingkat transkrip BCR-ABL diperlukan untuk menentukan adanya penyakit sisa minimal (MRD)... Frekuensi tidak adanya transkrip ini dianggap sebagai CMolR, sangat bervariasi dan berkisar antara 4-34%.Telah ditunjukkan bahwa sel punca Ph + kurang sensitif terhadap MI daripada progenitor Ph + akhir.

Dalam kasus efek suboptimal penggunaan MI pada CP dengan dosis 400 mg / hari, diusulkan untuk meningkatkan dosis obat menjadi 600-800 mg / hari, asalkan resistensi MI tidak terkait dengan tambahan mutasi BCR-ABL. Penerimaan MI dengan dosis 600 mg per hari secara signifikan lebih efektif pada FA dan BC. Pada pasien CP dengan resistensi hematologi dan sitogenetik terhadap MI dengan dosis 400 mg/hari, peningkatan dosis MI menjadi 800 mg/hari menyebabkan CHR pada 65% dan CCyR pada 18% pasien.

Beberapa komplikasi dapat terjadi saat menggunakan MI:

Anemia dan/atau pansitopenia
- edema infraorbital, jarang - edema umum,
- nyeri pada tulang dan sendi,

- penurunan kadar kalsium dan fosfor dalam darah,
- kulit yang gatal.

Sampai saat ini, ada dua obat dari kelompok TKI yang terdaftar untuk digunakan sebagai obat lini kedua untuk terapi CML dalam kasus perkembangan resistensi terhadap MI: dasatinib dan nilotinib.

Dasatinib (sprysel) adalah penghambat ABL kinase (menghambat total sekitar 50 kinase) dan berbeda dari MI karena dapat mengikat konformasi aktif dan tidak aktif (terbuka dan tertutup) dari domain ABL kinase, dan juga menghambat keluarga Src kinase, termasuk Srk dan Lyn.

Ini dapat dilihat sebagai penghambat ganda. Dasatinib 300 kali lebih kuat daripada MI dan juga aktif melawan sebagian besar subklon mutan yang tahan MI, dengan pengecualian klon T315I dan mungkin klon mutan F317L. Obat ini digunakan untuk mengobati pasien CML dengan resistensi atau intoleransi terhadap infark miokard. Remisi diamati pada tingkat yang sama pada pasien dengan dan tanpa mutasi kinase, kecuali untuk mutasi T315I.

Obat tersebut dapat menyebabkan komplikasi berupa neutropenia, trombositopenia, muntah, diare, perdarahan saluran cerna, edema umum, ruam kulit, hipertensi, PPOK. Pada pasien yang terisolasi, efusi pleura dan perikardial dapat terjadi. Untuk memperbaiki komplikasi, Anda harus berhenti minum obat, meresepkan diuretik, kortikosteroid, dan, jika perlu, torakosentesis.

Dosis 100 mg sekali sehari sebanding kemanjurannya dengan dosis 70 mg dua kali sehari, tetapi lebih baik ditoleransi.

Nilotinib (tasigna) adalah turunan aminopirimidin, yaitu turunan MI yang dimodifikasi, yang menjelaskan spektrum penghambatan yang serupa (menghambat empat MC). Obat ini memiliki peningkatan kemampuan untuk mengikat daerah ATP dari onkoprotein BCR-ABL. Ini 20-50 kali lebih efektif daripada MI terhadap sel leukemia yang peka terhadap MI, dan juga aktif terhadap semua lini sel yang resistan terhadap MI dengan mutasi domain ABL kinase, dengan pengecualian mutasi T315I dan, mungkin, klon mutan Y253H.

Pada kelompok pasien dengan CP CML yang resisten terhadap MI, CHR dicapai pada 71% dan CCyR - pada 48% pasien. Tingkat kelangsungan hidup 2 tahun secara keseluruhan dalam kelompok ini adalah 95%. Tidak ada perbedaan jumlah remisi pada pasien dengan atau tanpa mutasi domain ABL kinase. Saat menggunakan obat di FA satu bulan setelah dimulainya terapi, CHR terdaftar di 55% kasus, kelangsungan hidup keseluruhan setelah 12 bulan adalah 82%. Pada fase CD, dengan terapi selama 12 bulan, tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 47%.

Kulit yang gatal
- sembelit,
- peningkatan kadar enzim hati,
- peningkatan kadar bilirubin tidak langsung,
- ruam kulit.

Untuk dasatinib, penurunan kadar plasma 50% adalah 3-5 jam, untuk nilotinib dan MI - 15-18 jam. Untuk dasatinib, penghambatan jangka panjang protein BCR-ABL tidak berarti eliminasi sel leukemia pada leukemia myeloid kronis. Oleh karena itu, postulat prevalensi efektivitas penghambatan jangka panjang kinase dalam pengobatan CML tidak berlaku untuk dasatinib.

Secara umum, dasatinib dan nilotinib memiliki potensi yang hampir sama pada pasien yang tidak mendapat manfaat dari terapi MI. Namun, tidak satupun dari ini direkomendasikan untuk digunakan pada pasien dengan klon mutan N315I.

Obat bosutinib, yang menghambat ABL dan Srk kinase, dan karena itu merupakan inhibitor kinase ganda, sedang dalam uji klinis. Ini aktif melawan garis sel yang membawa mutasi pada tiga dari empat domain kinase. Namun, harus diingat bahwa penggunaan obat-obatan di atas tidak memberikan penyembuhan yang lengkap.

Setelah penggunaan imatinib, dalam kasus perkembangan resistensi terhadap obat, dengan intoleransi atau komplikasi parah, pasien harus ditawari terapi TKI dari terapi lini ke-2;
- pilihan obat harus ditentukan oleh tingkat toksisitasnya.

Allo-TGSK ditawarkan untuk:

Adanya mutasi T315I dan mutasi lainnya,
- kurangnya efek dalam pengobatan ITK di FA dan BC,
- tidak ada efek dalam pengobatan TKI lini ke-2 terapi.